C反应蛋白可以预测乐伐替尼/仑伐替尼的剂量强度

　　乐伐替尼（仑伐替尼）已成为不可切除肝细胞癌（HCC）的一线治疗药物。然而，由于治疗抵抗和严重的不良事件，许多患者不可能继续给药。本研究旨在确定预测因素，以选择可能从乐伐替尼治疗中受益的患者。我们回顾性分析了 53 名接受乐伐替尼治疗的不可切除 HCC 患者。他们被分成两组；治疗前血清CRP水平<1.0mg/dl的低C反应蛋白（CRP）组和血清CRP水平≥1.0mg/dl的高CRP组。比较两组的总生存期（OS）、给药总量和治疗时间。

　　结果：

　　高 CRP 组的 OS 显着低于低 CRP 组（0.0% vs 71.5%/1 年，p < 0.01）。多变量分析显示，高 CRP 是 OS 的显着负面因素（HR：7.69，95% 置信区间：2.43-24.3，p < 0.001），并且该结果与 Child-Pugh 评分和现有肿瘤因素无关。在高 CRP 组中，第 8 周的相对剂量强度较低（p = 0.01），治疗失败的时间较短（P < 0.001）。

　　结论：CRP 水平与接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的 HCC 患者的 OS 相关。CRP 可能是识别最有可能从乐伐替尼治疗中受益的患者的有用标志物。

　　肝细胞癌 (HCC) 是全球第五大常见肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大常见原因。尽管随着手术切除、局部消融和经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 等治疗方法的发展，HCC 患者的预后已大大改善，但晚期 HCC 患者的预后仍然很差。此外，尽管有 HCC 筛查系统，但仍有许多病例在晚期被诊断出。

　　除了索拉非尼，一些药物如乐伐替尼，regorafenib，ramucirumab和卡博替尼，都表现出对不能切除肝癌有一定的影响。特别是，乐伐替尼在 REFLECT 试验中表现出很高的抗肿瘤作用。乐伐替尼的客观控制率和疾病控制率分别为40.6%和73.8%，高于索拉非尼。因此，乐伐替尼现在在日本临床实践中被用作晚期不可切除 HCC 的一线系统治疗。然而，由于肿瘤进展和不良事件 (AE)，例如疲劳、腹泻和食欲下降，许多患者无法长期继续服用乐伐替尼。因此，迫切需要在治疗前确定最有可能从抗肿瘤作用和 AE 方面受益于乐伐替尼的患者。

　　最近，几项研究表明 C 反应蛋白 (CRP) 与各种恶性肿瘤的预后相关。在HCC，CRP用肝切除，TACE，肝移植和索拉非尼后预后相关联。CRP 与癌症预后之间的这种关联背后的机制在很大程度上仍然未知。然而，先前的研究表明，侵袭性癌症行为会产生有害的炎症反应，从而导致血清 CRP 水平升高。此外，升高的炎症反应可能会促进癌细胞的进展。白细胞介素 6 (IL-6) 是一种促炎细胞因子。IL-6 激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)，这对癌细胞的增殖至关重要。此外，STAT3 对癌细胞活性具有多种影响，例如血管生成、转移和抑制癌细胞凋亡。此外，IL-6 直接影响肝细胞并产生 CRP。因此，血清 IL-6 水平反映了 CRP。事实上，升高的 IL-6 和 CRP 与 HCC 的高风险相关。然而，CRP 水平与乐伐替尼作用之间的关系尚不清楚。

　　在这项研究中，我们调查了预后与乐伐替尼（仑伐替尼）治疗量和时间之间的关系。

　　该研究表明，CRP 是接受乐伐替尼治疗的不可切除 HCC 患者 OS 的最佳预测因子，并且这一发现与 Child-Pugh 评分和现有肿瘤因素无关。尽管无论 CRP 水平如何，AE 的发生率都相似，但与高 CRP 组相比，低 CRP 组显示出更好的 RDI、TTF 和对乐伐替尼的反应。这些结果导致统计学上改善的预后。基于这些发现，我们认为这个简单的标记物 CRP 是不可切除 HCC 患者中乐伐替尼的最佳指标。

　　全身治疗是治疗晚期不可切除 HCC 的主要方法。近年来，此类疗法取得了快速进展，然而，各种药物的最佳使用方案仍然未知。因此，晚期HCC个体化管理的重要性正在迅速增加。为每位患者选择最合适的药物将有助于改善晚期 HCC 的预后。几个候选生物标志物，如血浆血管内皮生长因子（VEGF）和基因表达，已经报道了解决这些问题。然而，这些都是昂贵的并且不容易获得。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGF 受体 1-3、成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 1-4、血小板衍生生长因子 (PDGF) α，在转染 (RET) 和 Kit 期间重排。III 期 REFLECT 临床试验表明，乐伐替尼在 OS 方面不劣于索拉非尼，在不可切除的 HCC 患者中具有优于索拉非尼的抗肿瘤效果。然而，75% 的患者发生了与乐伐替尼相关的治疗出现的 AE。因此，药物中断、剂量减少和停药率分别为 40%、37% 和 9%。在现实世界的临床实践中，AE 经常发生，只有有限数量的患者可以继续使用乐伐替尼。然而，尚未找到应对这些 AE 并继续使用乐伐替尼的新方法。因此，选择适合乐伐替尼治疗的患者很重要。据报道，RDI 与治疗反应相关，高 RDI 有助于延长生存期。这表明乐伐替尼的给药量与 OS 密切相关。因此，选择可以继续使用乐伐替尼的患者很重要。

　　我们的研究表明，CRP 水平可以识别适合乐伐替尼治疗的患者。此外，这种简单易得的标记物可以预测乐伐替尼的 TTF。我们的研究表明，在第 8 周时，低 CRP 组的 RDI 为 0.93，高 CRP 组的 RDI 为 0.65。佐佐木等人。据报道，8 周时的 RDI 是 OS最重要的预测因素。他们报告说，截止值为 0.67。这与我们的发现一致。低 CRP 组在 8 周时具有更好的 RDI 和更好的 OS。8 周时的 RDI 是治疗后的预测指标。然而，在确定适合乐伐替尼治疗的患者时，治疗前基线 CRP 非常重要。

　　总之，基线 CRP 水平与 OS、RDI、TTF 和对乐伐替尼的反应相关。高 CRP 水平是 OS 的显着负预测因子，独立于 Child-Pugh 评分和现有肿瘤因素。低于 1.0 mg/dL 的低血清 CRP 水平是不可切除 HCC 患者使用乐伐替尼（仑伐替尼）的最佳指标。微信扫描下方二维码了解更多：