聚（二磷酸腺苷-核糖）抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）在BRCA1和BRCA2(BRCA1/2)种系突变的晚期乳腺癌患者中显示出抗肿瘤活性。我们进行了一项随机、开放标签、3 期试验，其中晚期乳腺癌和种系BRCA1/2突变患者被分配以 2:1 的比例接受 talazoparib（1 mg，每天一次）或标准单药治疗医生选择的治疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨，连续 21 天周期）。主要终点是无进展生存期，这是通过盲法独立中央审查评估的。
结果：
在接受随机分组的 431 名患者中，287 名被分配接受他拉唑帕尼（talazoparib），144 名被分配接受标准治疗。他拉唑帕尼（talazoparib）组的中位无进展生存期显着长于标准治疗组（8.6 个月 vs. 5.6 个月；疾病进展或死亡的风险比，0.54；95% 置信区间 [CI]，0.41 至 0.71；P <0.001)。死亡的中期中位风险比为 0.76（95% CI，0.55 至 1.06；P=0.11 [预测事件的 57%]）。他拉唑帕尼（talazoparib）组的客观缓解率高于标准治疗组（62.6% 对 27.2%；优势比，5.0；95% CI，2.9 至 8.8；P<0.001）。55% 接受他拉唑帕利的患者和 38% 接受标准治疗的患者发生了血液学 3-4 级不良事件（主要是贫血）；分别有 32% 和 38% 的患者发生了非血液学 3 级不良事件。患者报告的结果有利于他拉唑帕利；根据全球健康状况 - 生活质量和乳房症状量表，观察到显着的整体改善和显着延迟临床意义恶化的时间。
结论：
在晚期乳腺癌和种系BRCA1/2突变的患者中，单药他拉唑帕尼（talazoparib）在无进展生存率方面提供了优于标准化疗的显着益处。
在乳腺癌易感基因 1 或 2 (BRCA1/2) 中具有有害突变的癌细胞缺乏 DNA 双链断裂的修复机制，使这些肿瘤高度依赖于单链断裂的修复途径。该途径由酶聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶（PARP）调节。在具有BRCA1/2突变的细胞中，PARP 的抑制会由于不可修复的 DNA 损伤的积累而导致细胞死亡。除了催化抑制作用外，PARP 抑制剂还会在 DNA 损伤位点诱导 PARP 捕获。捕获 PARP-DNA 复合物的能力因 PARP 抑制剂而异，并且与 PARP 催化抑制无关。临床前模型表明，在 DNA 上捕获 PARP 可能比单独的酶抑制更有效地诱导癌细胞死亡。临床前，他拉唑帕尼（talazoparib）已被证明是一种有效的 PARP 抑制剂，具有强催化抑制作用（半数最大抑制浓度，4 nM）和比目前其他 PARP 抑制剂高约 100 倍的 PARP 捕获潜力在调查中。
在一项 1 期试验中，他拉唑帕尼（talazoparib）单药治疗（剂量为 1 mg，每天一次）在 24 周时在 18 名患有BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者中产生了 50% 的反应率和 86% 的临床受益率。与 talazoparib 相关的最常见不良事件是贫血、血小板减少和轻度至中度疲劳。
在 2 期 ABRAZO 研究中，他拉唑帕尼（talazoparib）在两组转移性乳腺癌和种系BRCA1/2突变患者中也具有单药活性。在既往对铂类化疗有反应的患者中，缓解率为 21%，在既往接受过三种或三种以上晚期乳腺癌细胞毒性治疗方案且未曾接触过铂类药物的患者中，缓解率为 37%。
我们的 3 期试验 (EMBRACA) 比较了他拉唑帕尼（talazoparib）与医生选择的标准化疗治疗具有种系BRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：
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