靶向治疗已成为具有一系列靶向改变（包括ALK和ROS1激酶融合）的非小细胞肺癌的护理标准。可再生能源融合驱动了 1-2% 的非小细胞肺癌的发生，并代表了巨大的全球疾病负担。尽管这些融合在三十多年前首次被发现，但在过去十年中才探索了针对 RET 融合阳性肺癌的靶向治疗。尽管最初测试了重新利用的多激酶抑制剂，但选择性抑制剂 RET 抑制剂显着改善了肿瘤具有这些改变的患者的预后。2020 年，美国食品和药物管理局批准选择性 RET 抑制剂赛尔帕替尼（selpercatinib）用于患有 RET 重排或突变的肺癌和甲状腺癌成人患者，使其成为第一个获批用于 RET 改变的癌症的靶向治疗。
MKI 对 RET 的适度活性既表明对更具选择性的治疗的明确需求，也突出了此类药物有效所需的理想特性。赛尔帕替尼（Selpercatinib），以前称为 LOXO-292，和 pralsetinib，以前称为 BLU-667，是两种这样的药物，它们的早期临床结果在 2017-2018 年报告，随后在 2019 年更新。两者都以有效的体外和体内效果着称对野生型和突变型 RET 的选择性活性，对 VEGFR2 和其他激酶的亲和力显着降低，这是解决剂量限制性毒性的关键特征。从早期临床结果来看，这两种药物均被美国联邦药物管理局 (FDA) 授予突破性疗法指定，用于治疗铂类化疗进展后出现 RET 融合的晚期 NSCLC，分别于 2018 年 9 月和 2019 年 5 月授予 selpercatinib 和 2019 年 5 月。2020 年 5 月，selpercatinib 被 FDA 批准用于患有 RET 融合或突变的晚期肺癌和甲状腺癌成人，使其成为第一个批准用于 RET 驱动的癌症的靶向治疗。
Selpercatinib 是一种高度选择性、ATP 竞争性小分子 RET 抑制剂，2017 年报告了初步的人体试验结果。 在临床前模型中，与非 RET 激酶靶点相比，selpercatinib 对 RET 的效力高出 100 倍以上，并且在RET 中具有一致的活性- 改变的异种移植模型，独立于激酶融合伙伴。特别是，该化合物表现出对RETV804M 的有希望的体内活性，RETV804M是一种已知的获得性耐药突变，据推测 MKI 对其无效。
LIBRETTO-001 是赛尔帕替尼（selpercatinib）在具有RET融合阳性改变的晚期实体瘤中的 1/2 期剂量递增/扩展试验的结果，于 2018 年首次在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上报告。在 2019 年世界肺癌大会 (WCLC) 上，对前 105 名接受过铂类化疗的 NSCLC 患者的结果进行了更新。与 MKI 相比，总体 ORR 为 68%，其中 66% 达到 PR，只有 2% 的患者证明 PD 是他们的最佳反应。反应不会因先前接受的治疗（化疗、免疫检查点阻断或 MKI）或融合伙伴而异。认识到随访尚未成熟，中位 PFS 为 18.4 个月，中位随访时间为 7.5 个月。大多数与治疗相关的毒性为 1 或 2 级，包括疲劳、腹泻、便秘、口干、恶心和呼吸困难，突出了当脱靶抑制最小化时化合物的耐受性。有两个与治疗相关的 AE 为 3 级或更高，它们是肿瘤溶解综合征和 ALT 升高。微信扫描下方二维码了解更多：
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