维奈托克venetoclax在临床开发中的作用效果

　　在采用 BH3 模拟物靶向 BCL-2 的策略之前，尝试了其他方法来抑制该蛋白质。反义寡核苷酸oblimersen钠是这些尝试中最发达的。当与诱导化疗一起使用时，该药物在早期临床试验中显示出一定程度的活性，但在 AML 巩固治疗的 3 期研究中没有显示出生存获益。这个结果可能是 BCL-2 蛋白半衰期长的结果，这可能阻止了反义寡核苷酸方法的持续抑制。对 BCL-2 更有效抑制的需要导致了 BH3 模拟物的开发。然而，obatoclax，BH3 模拟物和泛 BCL-2 抑制剂，在未经治疗和复发的 AML 环境中作为单一药物显示出最小的活性。因此努力开发高度特异性和有效的 BCL-2 抑制剂，这产生了维奈托克（venetoclax）。

　　维奈托克在 AML 患者中的首个临床试验是一项 2 期单药研究，主要针对复发性和难治性患者。该研究显示适度的 ORR 为 19%，中位缓解持续时间为 48 天；另有 19% 的患者具有不符合反应标准的抗白血病活性。在这项研究中，最常见的不良事件 (AE) 是恶心、腹泻、低钾血症、呕吐和头痛。最常见的 3 级或更高 AE 是发热性中性粒细胞减少症 (31%)、低钾血症 (22%) 和肺炎 (19%)，并且没有报告肿瘤溶解综合征 (TLS) 事件。

　　在单药研究结果出来后，鉴于临床前数据中看到的协同活性，人们有兴趣在一线治疗环境中评估维奈托克并与骨干疗法（HMA 和 LDAC）相结合。此外，这些骨干疗法被认为是不适合强化化疗的新诊断老年患者的护理标准，为将它们与维奈托克结合提供了另一个更实用的理由。在一项开放标签剂量递增试验中，既往未接受过治疗、不适合诱导化疗的老年患者接受了维奈托克和阿扎胞苷或地西他滨的标准剂量和方案治疗。符合条件的患者年龄在 60 岁或以上，既往未接受任何 AML 治疗，包括 HMAs。此外，患者必须有足够的肾和肝功能，东部肿瘤协作组的体能状态为 0 至 2，白细胞计数为 25 × 109g/dL 或更少，尽管允许使用羟基脲和/或白细胞去除术来实现这一点。该研究有一个剂量递增阶段，以确定维奈托克加 HMA 的最大耐受剂量，然后是评估安全性和临床活性的剂量扩展阶段。在这两个阶段中，在第 1 周期期间进行了维奈托克的患者内剂量递增，并在住院环境中进行密切监测，以减轻 TLS 的发展。根据反应状态，在筛选时、第 1 周期结束时以及此后的各个规定时间点进行骨髓活检。

　　共有 45 名患者参加了研究的剂量递增部分；22 人接受阿扎胞苷，23 人接受地西他滨。维奈托克有 3 个目标剂量（400、800 和 1200 mg），分配给阿扎胞苷和地西他滨的患者被纳入 3 个队列中的每一个，总共有 6 个不同的患者组。尽管没有队列达到最大耐受剂量，但 1200 毫克剂量的胃肠道 AE 发生率很高（恶心为 82%，腹泻为 64%）。因此，扩大了阿扎胞苷和地西他滨的 400 和 800 毫克剂量组。在最初的扩展中，25 名患者被纳入 400 和 800 毫克阿扎胞苷和地西他滨组；然后将另外 55 名患者加入 维奈托克400-mg 队列和阿扎胞苷，该队列中共有 80 名患者。在意向治疗人群（N = 145）中，ORR 为 83%；完全缓解（CR）率为37%，血细胞计数不完全恢复（CRi）率为30%。在中位随访 15.1 个月时，所有组的中位总生存期 (OS) 为 17.5 个月。具体分析 115 名接受 400-mg维奈托克加 HMA 的患者显示，阿扎胞苷的 CR/CRi 率为 71%，地西他滨为 74%。最常见的不良反应是胃肠道事件，所有组中最常见的 3 级或更高 AE 是血小板减少症 (47%)、发热性中性粒细胞减少症 (42%) 和中性粒细胞减少症 (40%)。未观察到实验室或临床 TLS。

　　另一项研究调查了维奈托克和 LDAC。与此处描述的 HMA 研究类似，在这项开放标签、多中心阶段试验中，既往未接受治疗、年龄在 60 岁或以上且不符合诱导化疗条件的 AML 患者接受了 venetoclax 和 LDAC 治疗。研究资格与此处描述的 HMA 研究相似，主要例外是先前接受过 HMA 骨髓增生异常综合征治疗的患者符合资格，而他们被排除在 HMA 骨干研究之外。在周期 1 中采用了患者体内剂量递增和 TLS 缓解技术；骨髓活检的频率与 HMA 骨干研究所述的频率相似。

　　共有 17 名患者参加了研究的剂量递增部分。未达到最大耐受剂量，选择每天600mg作为扩展期剂量。在接受 600 mg 治疗的 82 名患者中，CR/CRi 率为 54%（CR，26%；CRi，28%）。33 名患者之前曾接触过 HMA；该组的 CR/CRi 率仅为 33%，而未接受治疗的患者组的 CR/CRi 率为 62%。中位 OS 为 10.1 个月，中位缓解持续时间为 8.1 个月。最常见的 AE 是恶心、腹泻和低钾血症；最常见的 3 级或更高 AE 是发热性中性粒细胞减少症 (42%)、血小板减少症 (38%) 和中性粒细胞减少症 (27%)。有 2 例实验室 TLS，未报告临床 TLS。

　　维奈托克联合 HMA 或 LDAC 的结果似乎与临床试验相比更有利，这些临床试验报告了类似患者人群中骨干疗法作为单一药物的结果。阿扎胞苷最初是在一项针对高危骨髓增生异常综合征患者的 3 期临床试验中进行的；对来自本研究的原始细胞为 20% 至 30% 的 AML 患者的亚组分析没有报告反应率，但报告的中位 OS 为 24.5 个月。阿扎胞苷在原始细胞超过 30% 的 AML 患者中的后续 3 期试验导致 CR 率为 19.5%，OS 为 10.4 个月。地西他滨的 CR 率为 15.7%，OS 为 7.7 个月，和 LDAC 的 CR 为 2.3%，OS 为 4.3 个月。试图比较独立研究和无关研究的结果充满偏见，应非常谨慎地解释；一项将维奈托克与骨架疗法和单独骨架疗法进行比较的随机、安慰剂对照研究将明确衡量该药物提供的任何额外益处。这些涉及阿扎胞苷和 LDAC的研究正在进行中。将维奈托克添加到 HMA 骨架的另一个优点可能是反应速度快。对于单药 HMAs，阿扎胞苷的中位反应时间为 4 个周期，地西他滨达到 CR 的中位时间为 4.5 个周期；维奈托克与阿扎胞苷或地西他滨联合治疗达到 CR/CRi 的中位时间分别为 1.2 个月和 1 个月。

　　由于在骨干疗法中加入维奈托克会增加骨髓抑制，因此该方案的血细胞计数恢复可能较慢或不完全。在无进展生存期或 OS 以及 CR 与 CRi 方面的临床后果尚不完全清楚。此外，其他计数恢复措施的相关性，例如 CRh，将计数恢复的阈值增加到比 CRi 更具临床相关性的水平，也尚未确定。然而，通过中断和减少剂量来缓解血细胞减少越来越被认为是这些方案临床使用的重要特征。

　　基于维奈托克的疗法似乎在该疾病的细胞遗传学和基因组谱中具有活性。尽管先前的 HMA 治疗和TP53突变导致反应率略低，大多数具有传统生物学定义的不良风险的患者总体上具有高反应率，对于那些疾病特征预测良好结果可能性较低的患者来说，这是一种有吸引力的治疗方法来自传统疗法。维奈托克与 HMA 或 LDAC 的总体毒性特征包括血液学毒性，约 40% 的患者发生血细胞减少症，33% 的患者发生 3 级或更高级别的感染并发症。尽管有这些毒性，但只有 3% 的患者经历了过早死亡，在这种情况下加强了该方案的安全性。基于上述临床数据，2018年11月，FDA加速批准维奈托克与HM现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。