布加替尼/布吉他滨优化过程中杂质形成的调查

　　布加替尼（布吉他滨）是一种高效、选择性的间变性淋巴瘤激酶抑制剂，是 Alunbrig 的药物活性药物成分 (API)。该药物最初由美国 Ariad Pharmaceuticals 推出，用于治疗对克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者的癌症治疗。当前文献研究中揭示的可用于合成布加替尼的工艺非常少。其中以Ariad Pharmaceuticals报道的合成工艺最为常用。

　　国际人用药物技术要求协调委员会 (ICH) 指南要求通过起始材料、分离的中间体或 API 控制所有工艺杂质。根据 ICH S9 中的抗癌药物指南，工艺杂质的鉴定阈值为 <0.1%。本文报告了对布加替尼优化过程中形成的所有工艺杂质的控制 。

　　近年来报道了三种主要途径来合成布加替尼 。最初，Ariad Pharmaceuticals 报道了的合成。该路线的优点是其合成步骤短。然而，四步的产率仅为25.5%，并且合成步骤和需要柱层析。该路线的主要问题是在中间体3的合成中，的 C(2,4,5) 位的氯会与18的氨基发生竞争性反应，这会导致许多副产物。

　　为解决这一问题，苏州米拉克医药科技有限公司报道了一种合成的新方法。1-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)胍(8)与N,N-二甲氨基丙烯酸酯(环化开始，关键中间体得到，再与缩合，用N-氯代琥珀酰亚胺氯化得到（方案2）。该路线的确切优势在于中间体的合成轴承嘧啶环可避免氯的潜在竞争取代在C（2,4,5-）的位置。然而，不稳定的氰胺对热很敏感，用酸处理后会产生剧毒的气体。该路线的另一个缺点是最后一次氯化容易产生大量的，由于的结构与相似，很难通过简单的结晶去除。虽然该路线为中间体的合成提供了一种替代方法，但该路线的缺点使其不适合工业化生产。

　　后来安庆奇科药业有限公司报道了一种合成中间体的替代方法，其起始于由2-氯-3-氧代丙酸乙酯酰化的（2-氨基苯基）二甲基氧化膦获得中间体状态。将化合物水解得到铵盐（碱回收）和，将缩合氯化得到关键中间体，再与关键中间体反应得到目标化合物1.这条路线的优点是类似于在该合成中的第二路线的轴承嘧啶环可避免氯的潜在竞争取代在C（2,4,5-）的位置。但是，与第二条路线类似，该路线在合成的过程中也存在不少不足。第一个缺点是，由于在制造过程中应用了高成本的试剂，该过程在竞争激烈的仿制药市场中无法盈利。该路线的第二个缺点是和尿素之间的缩合，以及上的氯原子很容易被尿素上的胺基取代。该路线的第三个缺点是反应需要至少七步，导致产率较低（10.7%）。

　　两种合成中间体的路线都有很多不足之处。考虑到放大的生产力和成本，Ariad Pharmaceuticals 报告的路线是有利的。因此，确定 Ariad Pharmaceutical 路线更适合进一步研究放大，尤其是商业化生产。此外，该过程中产生的杂质在研究原料药质量和评价合成路线，以及帮助研究人员选择最佳合成路线条件方面发挥着重要作用。因此，我们希望报告此过程中产生的杂质，据我们所知尚未报告。

　　所述Ariad的制药报告的合成途径包括以下四个步骤：的中间体（2 - （（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化膦（3）通过取代2,4,5-之间获得-三氯嘧啶(2)和(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(18)。1-(1-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperid-4-yl)-4-methylpiperazine 是由4-fluoro-2-甲氧基-1-硝基苯(4)和1-氨基取代得到的。甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(5)；然后将6还原得到中间体[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基]胺(7）。最后通过中间体和中间体的取代得到目标化合物。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。