接受英立达/阿西替尼治疗的肾细胞癌患者的高血压

　　当用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC) 患者时，血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的抑制剂经常诱发高血压。该分析表征了在 AXIS 试验中接受 VEGF 通路抑制剂阿西替尼（英立达）或索拉非尼治疗的患者的高血压和高血压相关事件。AXIS 是一项随机 III 期研究，比较阿西替尼（英立达）与索拉非尼在既往系统治疗失败后转移性 RCC 患者中的疗效。排除未控制的高血压患者，但允许使用降压药物控制的高血压患者参与。高血压管理指南包括调整或增加抗高血压药物或阿西替尼或索拉非尼的剂量减少、中断或停药。

　　高血压相关事件导致阿西替尼剂量中断（n = 46； 12.8 %）、剂量减少（n = 16； 4.5 %）或停药（n = 1;0.3%)。大约 50% 接受阿西替尼治疗的 3 级或 4 级高血压患者持续治疗≥9 个月。<1% 的阿西替尼治疗患者出现高血压相关后遗症。在 RCC 患者中，阿西替尼治疗期间比索拉非尼更频繁地观察到高血压，但阿西替尼引起的高血压很少导致治疗中断或心血管后遗症。提出了在阿昔替尼治疗期间监测血压和管理高血压的建议。

　　阿西替尼（英立达）是血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 1-3的酪氨酸激酶抑制剂。进行 III 期 AXIS 试验的目的是比较在先前的一种全身性治疗方案失败后，接受阿西替尼与索拉非尼（一种活性对照药）治疗的转移性肾细胞癌 (RCC) 患者的无进展生存期 (PFS) 。阿西替尼的中位 PFS 为 6.7 个月，而索拉非尼为 4.7 个月（风险比 = 0.665；一侧p < 0.0001）。

　　在使用VEGF途径抑制剂的高血压发生已充分证明。在 RCC 患者中使用阿西替尼、贝伐单抗/干扰素-α、舒尼替尼、索拉非尼和帕唑帕尼的研究报告了全级别高血压，范围为 17% 至 40% 。虽然 VEGF 通路抑制剂诱发高血压的确切机制尚未确定，但已经产生了两个关键假设。首先，VEGF 信号的急性抑制可导致血管扩张剂产生的中断和随后的小动脉血管收缩。研究指出 VEGF 途径抑制剂诱导的一氧化氮合酶和一氧化氮产生减少，可导致血管收缩和血压 (BP) 升高。其次，在微血管内皮细胞和正常微血管密度（疏松）的随后的枯竭的数量减少时发生VEGF信号传导的抑制。

　　与 VEGF 通路抑制剂相关的高血压通常在预先存在的高血压背景下观察到。美国疾病控制与预防中心报告称，2005 年至 2008 年美国普通人群（45-64 岁）的高血压发病率为 40.6%（95% 置信区间 [CI]，38.1-43.2）。对于 65 岁以上的患者，发生率为 70.3%（95% CI，67.5-73.2）。此外，一项针对 1,136 名 RCC 患者的流行病学研究报告称，58% 的患者在诊断时患有高血压。

　　在 AXIS 研究中，高血压是阿西替尼（英立达）组中第二常见的不良事件 (AE)，发生率为 40%，并且在阿西替尼治疗组和索拉非尼组 (29%) 中报告的频率更高。本文描述了 AXIS 试验中的高血压及其管理策略，重点是阿西替尼治疗。

　　阿西替尼组与索拉非尼组的 1-2 级高血压发病中位时间分别为 16 天和 13 天，而≥3 级高血压发病的中位时间为 24 天和 9 天。

　　当根据基线抗高血压药物使用与未使用分组时，阿西替尼组中发生≥3 级事件的中位时间分别为 15 天和 29 天。在索拉非尼治疗的患者中，两个亚组发生≥3 级高血压的中位时间相似。

　　接受阿昔替尼治疗的患者的高血压相关病史、高血压后遗症和高血压的临床管理：

　　阿昔替尼（英立达）治疗患者记录的高血压相关病史包括心绞痛 (n = 4)、脑血管意外 (n = 2)、心肌梗塞 (n = 6)、心肌缺血 (n = 8) 和短暂性脑缺血发作 (n = 2)。在这些患者中，有 7 人在研究中报告了高血压 AE，但没有人经历过额外的心血管事件。

　　在接受阿昔替尼治疗的患者中，个体高血压相关后遗症的发生率通常较低（<1%）。在经历了高血压相关后遗症的 9 名患者中，有 7 名在治疗的前 8 周内报告了高血压作为 AE 或血压升高，根据临床或家庭监测。剩下的两名患者中的一名在治疗的前 8 周内家庭血压读数从 120/80 增加到 140/90 mmHg，在停用氨氯地平后1天。

　　基于家庭和诊所血压监测，高血压事件通过抗高血压药物治疗进行管理和阿西替尼剂量中断 (12.8 %)、剂量减少 (4.5 %) 和/或停药 (0.3 %)。在 56 名经历了≥3 级高血压的阿西替尼治疗患者中，30 名 (53.6 %) 继续阿西替尼治疗≥9 个月。

　　19 名 (5.3 %) 接受阿西替尼治疗的患者在研究期间出现低血压；其中，有 8 名 (42.1 %) 患者报告了高血压、加速性高血压或血压升高。在大多数情况下，低血压被认为是由于阿西替尼剂量调整或中断和/或服用抗高血压治疗引起的。一名接受阿西替尼治疗的患者报告了需要住院治疗的严重低血压 AE，并与容量不足、恶心、呕吐、急性肾功能衰竭和肾前性氮质血症有关；研究者认为该事件与阿西替尼治疗无关。

　　阿昔替尼治疗期间的血压趋势：

　　在接受阿西替尼（英立达）的患者中，最大和最后一次治疗中临床血压读数的中值高于基线读数，但在阿西替尼停药后恢复到基线。使用从基线开始的舒张压变化观察到类似的趋势。微信扫描下方二维码了解更多：