改善肝细胞癌治疗中索拉菲尼/索拉非尼反应的策略

　　晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗选择非常有限。唯一获批的一线治疗药物是多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（索拉菲尼），其反应率低且副作用严重。特别是，生长因子受体的代偿性激活导致化学抗性并限制了索拉非尼的临床影响。然而，改善索拉非尼的联合方法已经失败。在这里，我们研究了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cdk5）作为改善 HCC 中索拉非尼反应的有前景的组合策略。索拉非尼与 Cdk5 抑制（短发夹 RNA 或 CRISPR/Cas9 的基因敲低和药理学抑制）的组合在体外和体内协同损害 HCC 进展通过抑制肿瘤细胞增殖和迁移。

　　重要的是，这些效应是由 Cdk5 的一种机制介导的：一种基于液相色谱-串联质谱法的蛋白质组学方法表明，Cdk5 抑制会干扰细胞内运输，这是一个对细胞稳态和生长因子受体信号传导至关重要的过程。Cdk5 抑制导致核周区域中增大的囊泡和相应货物的积累，大大损害了生长因子受体信号传导的程度和质量。因此，Cdk5 抑制提供了一种全面干扰生长因子受体信号传导的综合方法，其优于对单个生长因子受体的特异性抑制。

　　结论：Cdk5 抑制代表了一种有效的方法来改善索拉非尼反应并防止索拉非尼治疗在 HCC 中逃逸。值得注意的是，Cdk5 是一个在 HCC 中经常过度表达的可寻址靶标，并且使用 Dinaciclib，可以很容易地获得经过临床测试的 Cdk5 抑制剂。因此，我们的研究为临床评估索拉非尼和 Dinaciclib 的组合以改善晚期 HCC 患者的治疗状况提供了证据。

　　小分子索拉非尼（索拉菲尼）通过抑制各种酪氨酸激酶发挥作用，如血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和 Raf 家族激酶。不幸的是，只有一小部分患者对索拉非尼治疗有反应，生存获益仅限于约 3 个月，而严重的副作用往往会导致剂量减少或停止治疗。特别是，索拉非尼治疗后生存途径（如生长因子受体信号传导）的补偿性激活是导致化疗耐药和治疗效果有限的原因。然而，迄今为止，索拉非尼与各种化疗药物联合使用来避免化疗耐药性尚未成功。在过去的十年中，大力改善晚期 HCC 患者的治疗状况，这在最近取得了重大进展。例如，瑞戈非尼最近被批准作为在索拉非尼治疗下进展的 HCC 患者的二线治疗。此外，作为一线治疗的乐伐替尼和作为二线治疗的卡博替尼在临床 3 期试验中显示出有希望的结果，预计将被批准用于 HCC 治疗。然而，索拉非尼仍然是唯一获批的晚期 HCC 患者的一线治疗药物。因此，迫切需要寻找新的治疗方法。

　　我们最近阐明了细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cdk5）在 HCC 中的重要作用。Cdk5 是细胞周期蛋白依赖性激酶家族的非典型成员，已在中枢神经系统中进行了广泛研究，它参与了各种神经退行性疾病的发展，如阿尔茨海默病和帕金森病。近年来，关于 Cdk5 的神经元外作用的信息得到了扩展，并且 Cdk5 在各种类型的癌症中的参与已经得到表征。我们发现 Cdk5 在人类 HCC 中过表达并通过调节 DNA 损伤反应促进癌症进展。一致地，Cdk5 的抑制使 HCC 细胞对 DNA 损伤剂敏感，这仅适用于中期 HCC 患者。

　　在这里，我们建议抑制 Cdk5 作为改善索拉非尼（索拉菲尼）治疗的有效策略。我们发现了 Cdk5 在 HCC 中的一种作用模式。通过靶向细胞运输平衡，而不是干扰单个生长因子受体，Cdk5 抑制提供了一种全局方法来防止生长因子受体的补偿性激活，从而提高索拉非尼的治疗效果。总之，我们的研究为索拉非尼联合 Cdk5 抑制剂治疗晚期 HCC 患者提供了合理的临床前基础。微信扫描下方二维码了解更多：