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来那替尼/奈拉替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的术前和术后

时间:2021-08-06 14:06 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  进行这项初步研究是为了测试我们在临床推荐的开颅手术前对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌转移至中枢神经系统 (CNS) 患者进行来那替尼单药治疗的能力,以检查来那替尼(奈拉替尼)的 CNS在开颅手术时穿透,并检查手术后来那替尼的维持情况。

来那替尼

  患者和方法:

  HER2 阳性脑转移患者接受临床指征的脑实质肿瘤颅骨切除术,在术前 7-21 天每天一次口服来那替尼 240 mg,并在术后 28 天周期内恢复治疗。计划对进展时间、存活率以及相关组织、脑脊液 (CSF) 和基于血液的检查来那替尼浓度的分析进行探索性评估。

  结果:

  我们在 2013 年 5 月 22 日至 2016 年 10 月 18 日期间招募了 5 名患者。截至 2019 年 3 月 1 日,患者已继续接受研究超过 1-75 个术后周期。两名患者出现 3 级腹泻。脑脊液评估显示来那替尼浓度较低,但仍有两名患者接受治疗至少 13 个周期没有进展,其中一名患者接受研究治疗近 6 年。一名患者的手术组织中来那替尼的分布是可变的,而另外两名患者的样本由于可用样本有限而没有得出结论性的结果。

  结论:

  在这个小队列中,来那替尼(奈拉替尼)导致预期的腹泻发生率,5 名患者中有 2 名接受了持久的研究治疗。尽管在逻辑上具有挑战性,但我们能够测试有限数量的基于脑脊液和实质的来那替尼浓度。我们对一名患者切除的肿瘤组织的发现揭示了药物分布和肿瘤组织病理学的异质性。

  我们检查了 5 名 HER2 阳性脑转移患者术前和术后的来那替尼给药情况。两名患者在术后持续治疗 13 个周期和近 6 年。我们在可评估的标本中观察到低 CSF 药物水平和可变的开颅标本水平。包括新的相关分析将继续对促进我们对 CNS 药物渗透的理解至关重要。

  患有转移性,人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌具有高的倾向发展脑转移,和治疗选择仍然有限。我们以前曾报道从队列1和我们的多中心II期研究的3结果(转化乳腺癌研究联盟[TBCRC] 022),其评估来那替尼单一疗法的疗效,一种不可逆的,平移HER酪氨酸激酶抑制剂(第1组)和来那替尼加卡培他滨(队列 3)治疗进展性 HER2 阳性实质脑转移患者 (NCT01494662)。

  用于治疗脑转移的全身疗法的 CNS 渗透数据有限,未在队列 1 或 3 中进行评估。虽然之前未在人类中进行过研究,但临床前数据表明来那替尼(奈拉替尼)的 CNS 渗透。作为这项多队列研究初始设计的一部分,我们纳入了一个探索性队列,该队列包含 5 名 HER2 阳性乳腺癌和脑转移患者,这些患者有临床指征(队列 2),以测试我们在手术前短暂窗口的独特临床环境。术后,患者接受来那替尼维持治疗直至进展。我们旨在利用这个窗口研究的机会来检查来那替尼在接受开颅手术的患者中的 CNS 渗透。

  我们之前曾报道过来那替尼单药治疗和来那替尼加卡培他滨的疗效结果在进行性中枢神经系统疾病的情况下。我们在来那替尼单药治疗的进展性脑转移患者中表现出中等活性(CNS ORR 8%),但在来那替尼加卡培他滨治疗的患者中反应率更高(CNS ORR 49%)。在这里,我们报告了在切除脑转移前接受来那替尼治疗的探索性队列的结果,以更好地了解来那替尼穿透 CNS 的程度。

  我们发现,与有限数量的样本中的血浆相比,CSF 中的来那替尼浓度可以忽略不计,尽管检测限足够,但无法使用 MALDI MSI 测量实质 CNS 样本中的水平,尽管能够使用 LESA MS/MS 测量一个样本中的水平。然而,尽管在单个实质样本中发现来那替尼的 CSF 浓度低且异质性水平,但患者可能已从治疗中受益,2 名患者的 CSF 来那替尼浓度 <1.50 ng/mL,但仍接受研究治疗 13 个和超过 75 个周期。对来自一名患者的手术组织的分析显示,来那替尼的浓度范围为 0.1 – 1 μM,提供的水平远高于 IC50为 17 nM 的来那替尼。值得注意的是,该研究队列中患者的腹泻事件与之前报告的相似,并且在随后的队列中对这些事件的预防变得更加积极,以减轻这种充分描述的毒性。微信扫描下方二维码了解更多:

奈拉替尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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