胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性脑肿瘤,具有普遍复发和不良预后。复发主要是由抗放化疗的癌症干细胞 (CSC) 驱动的。表皮生长因子受体 (EGFR) 及其突变体 EGFRvIII 分别在约 60% 和约 30% 的 GBM 患者中扩增;然而,靶向 EGFR 的疗法未能改善疾病结果。EGFRvIII 介导的酪氨酸激酶受体 cMET 交叉激活调节 GBM CSC 维持并促进肿瘤复发。在这里,我们在体外和体内评估了泛 EGFR 抑制剂阿法替尼(afatinib)和替莫唑胺 (TMZ) 组合对 GBM 的疗效。
阿法替尼是 FDA 批准的不可逆抑制剂,通过不可逆地结合 EGFR、HER2、HER4 和 EGFRvIII 的 ATP 结合位点来阻断其激活。最近的研究表明,与接受培美曲塞联合顺铂或吉西他滨联合顺铂治疗的患者相比,阿法替尼治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 PFS 显着增加。有趣的是,阿法替尼还显着改善了 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者的 PFS。此外,与厄洛替尼相比,阿法替尼可显着提高肺鳞状细胞癌患者的总生存期 (OS) 和 PFS。虽然阿法替尼被证明可以穿过血脑屏障 (BBB) ,但最近的一项研究表明,未选择的复发性 GBM 患者没有改善。有趣的是,阿法替尼显着增加了过度表达 EGFR 和 EGFRvIII 的复发性 GBM 患者的 OS(六倍)。
TMZ 是一种 DNA 烷化剂,也是 GBM 的标准化疗药物。与单独放疗相比,TMZ 联合放疗 (RT) 和辅助治疗显着增加了 GBM 患者的 OS(14.6 个月与 12.1 个月)。虽然之前的研究表明 TMZ 在与阿法替尼共同给药时没有药代动力学改变,但是,这种组合的治疗效果和分子机制仍然未知。
我们使用体外和体内模型分析了阿法替尼和 TMZ 组合在 EGFRvIII 扩增的 GBM 中的疗效。我们的研究表明,阿法替尼和 TMZ 的组合在体外协同降低了 U87EGFRvIII 和 U251EGFRvIII 细胞的细胞增殖、克隆形成、侵袭和运动,并在体内显着抑制了 U87EGFRvIII 原位异种移植物的生长。我们的机制研究表明,阿法替尼通过抑制 EGFRvIII 介导的 cMET 和 JAK2/STAT3 通路激活,增强 TMZ 诱导的细胞毒性来减少 CSCs 和肿瘤生长。
我们分析了阿法替尼和替莫唑胺 (TMZ) 组合对 GBM 细胞 U87MG 和 U251 的影响,这些细胞被设计为在体外表达野生型 (WT) EGFR、EGFRvIII 或 EGFRvIII 死激酶、从 U87 和 U87EGFRvIII 中分离的 CSC。使用颅内注射的 U87EGFRvIII GBM 异种移植物研究了药物组合对肿瘤生长和进展的治疗效用。
与单一疗法相比,阿法替尼和 TMZ 组合可协同抑制 GBM 细胞的增殖、克隆存活、运动、侵袭和诱导衰老。从机制上讲,阿法替尼分别通过抑制 EGFRvIII/AKT、EGFRvIII/JAK2/STAT3 和粘着斑激酶 (FAK) 信号通路来降低 U87EGFRvIII GBM 细胞增殖和运动/侵袭。有趣的是,阿法替尼特异性抑制 CSCs 中的 EGFRvIII-cMET 串扰,导致 Nanog 和 Oct3/4 的表达降低,并且与 TMZ 联合使用显着降低了它们的体外自我更新特性。更有趣的是,与单独使用单一药物相比,阿法替尼和 TMZ 组合显着降低了异种移植物的生长和进展。
我们的研究表明GBM肿瘤发生,CSC维护体外的显著抑制,由阿法和TMZ组合和延迟的肿瘤生长和进展体内。我们的结果保证在 EGFR 和 EGFRvIII 扩增的 GBM 患者中评估这种药物组合。现在阿法替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。
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