成熟的 B 细胞，包括正常和白血病 (CLL)，对维奈托克的 BCL-2 抑制高度敏感，后者诱导 BAX/BAK 介导的细胞凋亡，主要由 BIM 触发。尽管循环 CLL 细胞对 ABT- 737，由于BCL-XL和 BCL-1/A1 的从头合成，那些在模拟淋巴结微环境的人工系统中培养的人迅速对 ABT-737 产生高水平的抗性。而 BCL-XL-介导的耐药性可以被更高浓度的 ABT-737 抵消，这代表了缺乏 BCL-XL 的维奈托克（venetoclax）的问题抑制活性并且实际上，处于比血液和骨髓中清除节点疾病临床效率较低。所述的BCR信号传导抑制剂，依罗替尼，在另一方面，是在从淋巴结[动员CLL细胞特别有效的并且，在这两个离体和体外在CLL研究中，出现在诱导细胞毒性与维奈托克协同作用，在MCL-1和BCL-X的水平伴随着降低大号。两种BCL-X大号和BFL-1 / A1 在 B 淋巴细胞中被转录因子核因子 kappa B (NF-κB)上调，是依鲁替尼的一个重要下游靶点。维奈托克和依鲁替尼的组合目前正在许多正在进行的 CLL 临床试验中进行研究。
其他研究组发现脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂，例如entospletinib，比其他 BCR 通路抑制剂（例如依鲁替尼和 idelalisib）更能完全下调 MCL-1，主张将这些药物与 CLL 中的维奈托克联合使用。然而，迄今为止，SYK 抑制剂作为 CLL 单药的临床疗效有些令人失望。在利用体外微环境模型的高内涵筛选系统中，多激酶抑制剂舒尼替尼被确定为临床可用的药物。激酶抑制剂在克服维奈托克耐药性方面最有效（比 依鲁替尼或 idelalisib 更有效）。该机制归因于舒尼替尼更有效地消除微环境介导的 BCL-XL、MCL-1 和 BFL-1/A1上调。白细胞介素-4 (IL-4) 信号传导，其通过Janus 激酶信号转导和转录激活剂 (JAK-STAT) 通路已被确定为 CLL 中 BCR 通路抑制的抗性机制，和双重 SYK/JAK 抑制剂，cerdulatinib 抑制 BCR-和 IL-4 - 诱导 CLL 细胞的下游信号传导并诱导细胞凋亡，尤其是在 IGHV 未突变的样本中（以更强的 BCR 信号传导能力和对 IL-4 的反应为特征），并且还防止抗 IgM 和护士样细胞 (NLC) 介导趋化因子 CCL3/CCL4 的产生。Cerdulatinib 通过阻止 MCL-1- 和 BCL-XL 的上调，能够克服抗 IgM、IL-4 或 NLC 对 CLL 细胞提供的保护，但不影响 BCL-2 水平。在用 IL-4 处理的样本中，cerdulatinib在体外与维奈托克协同诱导细胞凋亡。
microRNA (miR) 377 的沉默可能是 BCL-XL过表达的重要机制，它驱动 CLL 和 B 细胞淋巴瘤中对维奈托克的获得性治疗抗性。显着更高的 BCL-XL和更低的 miR377 表达也已被证实有趣的是，最近证明，与其他一些肿瘤类型相比，缺氧会激活 CLL 细胞中的应激激酶 p38 MAPK，进而导致 MCL-1 下调调节、高 BIM:MCL-1 比率和增强对 ABT-737 和维奈托克的敏感性。尽管目前没有临床应用，但许多 BCL-XL和 MCL-1 抑制剂正在开发中。
如上所述，CDK9 抑制剂通过转录抑制下调 MCL-1。泛 CDK 抑制剂dinaciclib 在复发/难治性 CLL 中表现出显着的单药活性，也降低 MCL-1 稳定性通过抑制细胞周期蛋白 E/CDK2，促进其泛素化和降解。这从 MCL-1 中释放 BIM，导致与 ABT-737 或维奈托克组合对 CLL 细胞系和原代患者样本产生惊人的协同作用。
最后，CC-115 是一种新型 mTOR 激酶和 DNA 蛋白激酶抑制剂，可诱导 CLL 细胞系和患者来源的 CLL 细胞凋亡，无论p53、ATM、NOTCH1或SF3B1突变状态如何，并抑制 BCR 信号传导，包括在 idelalisib-CC-115 在 8 名复发/难治性ATM缺失/突变 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)患者中显示出临床活性的证据，能够逆转 CD40 介导的对氟达拉滨和维奈托克的耐药性。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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