希爱力/他达拉非治疗延迟了肌营养不良蛋白缺乏心脏心肌病的发作

　　心肌病是杜氏肌营养不良症患者死亡的主要原因，并且缺乏有效的治疗方法。5 型磷酸二酯酶与营养不良病理学有关，最近在杜氏肌营养不良症的临床试验中研究了 5 型磷酸二酯酶抑制剂希爱力他达拉非。

　　方法和结果

　　在杜氏肌营养不良症的mdx小鼠和金毛犬肌营养不良犬模型中评估了他达拉非预防心肌病的作用。希爱力他达拉非在 30 分钟的多巴酚丁胺激发期间减弱了mdx心脏中的肾上腺素能反应，这与心脏保护信号传导、降低 μ-钙蛋白酶水平的诱导和肌节蛋白水解减少相吻合。患有金毛犬肌营养不良症的狗在可检测到心肌病之前开始每天接受他达拉非治疗，并在 18、21 和 25 个月时通过超声心动图和磁共振成像评估显示其心脏功能完好。他达拉非治疗改善了金毛犬肌营养不良的组织病理学特征，降低了阳离子通道TRPC 的水平6，增加TRPC6 的总苏氨酸磷酸化状态，降低 m-钙蛋白酶水平和钙蛋白酶靶蛋白水解指标，以及升高的 utrophin 水平。此外，我们发现与对照人心肌相比，杜氏肌营养不良症患者心肌表现出增加的TRPC6、m-钙蛋白酶和钙蛋白酶裂解产物。

　　结论

　　希爱力他达拉非的预防性使用延迟了营养不良性心肌病的发作，这可能归因于TRPC6 水平和渗透性的调节以及蛋白酶含量和活性的抑制。因此，抑制 5 型磷酸二酯酶是减缓杜氏肌营养不良症患者心肌病发展的候选疗法。

　　Duchenne 肌营养不良症 (DMD) 是一种致命的 X 连锁疾病，影响约 1:3500 的男孩，并且无法治愈，只有有限的治疗选择。DMD 是由肌营养不良蛋白基因的突变引起的，该突变导致肌膜稳定蛋白肌营养不良蛋白的完全丧失，并导致进行性收缩诱导的骨骼肌和心肌的变性和纤维化替代。随着 DMD 患者护理的改善导致预期寿命延长，心肌病正在成为 DMD 患者死亡的主要原因。DMD 相关心肌病的有效治疗是这些患者尚未满足的关键需求。

　　本研究是对长期希爱力他达拉非治疗的心心评估，该治疗同时使用了mdx小鼠和金毛犬肌营养不良症 (GRMD) 模型。我们证明他达拉非可减轻急性应激后mdx小鼠的心肌功能障碍并改变钙蛋白酶的表达，并延迟 GRMD 犬心肌病的发作。从机制上讲，我们提供了证据表明他达拉非在 GRMD 心脏中的作用涉及 TRPC6 水平和磷酸化以及 m-钙蛋白酶丰度和活性的变化，导致 utrophin 的分解减少。

　　因为PDE5抑制在改善营养不良骨骼肌在许多小鼠研究表型，是有效的，我们评估未处理和他达拉非处理GRMD膜片的组织病理学和四头从本研究的25个月的队列的肌肉。与这些先前的报告一致，我们看到组织形态的显着改善，包括血管周围和肌内膜纤维化减少，肌肉结构得到保留，肌纤维大小和形状更加均匀。这一证据表明，他达拉非还可以保护 GRMD 骨骼肌免受严重的营养不良病理。

　　心肌病正在成为 DMD 患者死亡的主要原因。改善当今 DMD 患者生活质量和数量的有效治疗方案是一项关键的临床需求。我们报告的数据表明，在概括了人类疾病的许多方面的 DMD 大型动物模型中，每日预防性服用希爱力他达拉非可有效延迟心肌病的发作。我们提供的证据表明这是通过两种机制实现的：（1）抑制应激诱导的 PDE5 升高，该升高级联到蛋白酶介导的肌节蛋白溶解；（2）抑制基础 PDE5 活性，降低 TRPC6 和 m 的丰度和活性-钙蛋白酶，导致关键结构蛋白（包括 utrophin）的蛋白水解减少。微信扫描下方二维码了解更多：