HLH 和相关 CRS 仍然是重大的临床挑战，具有高发病率和死亡率，需要更有效的治疗。这些疾病的潜在机制尚不清楚；然而，导致炎症的关键因素之一是 IFN-γ 的过度产生。基于这一观察，现有的临床前研究表明，靶向IFN-γ通过使用中和抗体的或更最近，通过JAK1 / 2抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）显着减轻炎症。然而，由于鲁索替尼靶向许多促炎细胞因子下游的信号传导，因此尚不清楚这种药物的有益影响是仅仅由于抑制 IFN-γ 还是靶向其他细胞因子。
在这项研究中，我们证明鲁索替尼在以与 IFN-γ 中和抗体相当的方式阻断 IFN-γ 活性的剂量给药时，在抑制炎症方面明显更有效。我们还表明，它通过超越单纯抑制 IFN-γ 信号传导的机制发挥作用。值得注意的是，与 αIFN-γ 相比，鲁索替尼抑制了先天性和适应性免疫细胞的激活，并产生了持久的免疫调节作用。
这项研究揭示了一些新的观察结果。首先，它揭示了靶向 JAK1/2 依赖性细胞因子是治疗 HLH 的有效手段。通过阻断刺激先天性（IFN-α、IFN-β、IL-6、粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、GM-CSF）和适应性（IL-2、IL-12、IFN-γ）的细胞因子在免疫系统中，JAK 抑制剂，如鲁索替尼，为这些和其他细胞因子驱动的疾病提供了一种有吸引力的治疗方法。因此，越来越多的证据表明 JAK 抑制剂治疗对骨髓增生性疾病患者有益，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎，移植物抗宿主病，或自身炎症性干扰素病。我们有希望的结果支持对患有 HLH 和 CRS 的人类进行 JAK 抑制的进一步研究。
其次，这项研究提供了对各种小鼠 HLH 模型的发病机制以及鲁索替尼和 αIFN-γ 对该疾病的作用机制的见解。例如，尽管用鲁索替尼和 αIFN-γ 治疗的剂量可在相当程度上阻断 IFN-γ 活性，但鲁索替尼降低了原发性和继发性 HLH 模型中的血清 IFN-γ 水平，而 αIFN-γ 仅降低了 IFN-γ 水平。初级模型。这种差异可能反映了这两种 HLH 模型背后的不同生物学机制。具体而言，初级模型中疾病的发展强烈依赖于 IFN-γ。
相比之下，二级模型中疾病的发展较少依赖于 IFN-γ，因为在 IFN-γ 敲除小鼠中很容易引发过度炎症。因此，尽管中和 IFN-γ 可能足以减轻初级模型中的疾病（并因此降低血清 IFN-γ 水平），但在二级模型中可能还不够。尽管 IFN-γ 在二级模型中仍然升高，但我们相信其活性已被 αIFN-γ 有效中和。最后，我们建议在二级模型中仍可检测到适度升高的 IFN-γ 水平，因为 αIFN-γ 识别的表位与 IFN-γ 酶联免疫吸附测定中使用的抗体识别的 1 不同（即，该测定正在检测功能失活的循环抗体-IFN-γ复合物）。现在鲁索替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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