仑伐替尼(E7080)在健康受试者和癌症患者中的群体药代动力学分析

　　仑伐替尼 (E7080) 最近被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）。在这里，我们表征了仑伐替尼（lenvatinib）的药代动力学 (PK) 特征，并确定了解释人类个体间 PK 变异性的内在和外在因素。

　　方法：

　　该群体 PK 分析使用了 15 项临床研究的汇总数据，包括 8 项针对健康受试者的 1 期研究、4 项针对实体瘤患者的 1 期研究、2 项针对甲状腺癌患者的 2 期研究和一项针对 RR 患者的 3 期研究。

　　结果：

　　最终的汇总数据集包括 779 名接受 3.2-32 mg 仑伐替尼口服给药的受试者的数据，主要是每天一次作为片剂或胶囊。仑伐替尼 PK 最好用线性消除的三室模型描述。仑伐替尼的吸收最好通过同时一级和零级吸收来描述。仑伐替尼表观清除率 (CL/F) 的群体平均值为 6.56 lh-1[变异百分比 (%CV) 25.5]，并且与剂量和时间无关。胶囊形式仑伐替尼的相对生物利用度为 90%与90%。片剂 (%CV 30.2)。最终的 PK 模型包括体重（CL/F 变异的 2.8%）、肝功能标志物 [碱性磷酸酶 (-11.7%) 和白蛋白 (-6.3%)] 和伴随的细胞色素 P450 3A4 诱导剂（+ 30%) 和抑制剂 (-7.8%) 对仑伐替尼 CL/F。乐伐替尼 PK 不受 pH 升高剂、剂量、年龄、性别、种族、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或胆红素水平或肾功能的影响。

　　结论：

　　几个协变量对仑伐替尼 PK 变异性的显着影响在幅度上很小，因此被认为不具有临床相关性，或保证任何剂量调整。

　　仑伐替尼 (E7080) 的药代动力学以前仅在样本量有限的个体临床试验中进行过研究，或者在特殊人群（例如肾或肝功能受损的受试者）的靶向药代动力学研究中进行了研究。

　　仑伐替尼的首次群体药代动力学分析提供了对影响乐伐替尼药代动力学的内在和外在因素的重要洞察。

　　该研究基于临床试验数据而非前瞻性设计的药物相互作用研究，提供了关于仑伐替尼与癌症患者常用的 pH 升高剂相互作用的有用信息。

　　仑伐替尼是血管内皮生长因子受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、ret 原癌基因和 v-kit Hardy-Zuckerman 4 猫肉瘤病毒癌基因同源信号的口服多激酶抑制剂途径。多条血管生成通路的靶向可能会规避当仅单个血管生成通路被抑制时上调的补偿机制。仑伐替尼已在健康受试者和实体瘤患者的 1 期研究中得到广泛评估，以及针对各种类型甲状腺癌患者的 2 期研究（Eisai 存档数据）。

　　人体口服给药后，仑伐替尼被迅速吸收，观察到的最大浓度出现时间 (tmax) 通常在 1 小时至 4 小时之间。表观口腔清除率和终末分布容积范围分别为 4.2 lh-1至 7.1 lh-1和 50.5 l 至 163.0 l，终末半衰期 (t1/2) 约为 28 小时。肾脏排泄对口腔清除率的贡献很小（~1-2%）。已显示仑伐替尼的血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC) 和最大血浆浓度 (Cmax) 均随剂量成比例增加。体外和体内研究表明，仑伐替尼在肝脏和肾脏中代谢，主要直接排泄到胆汁中，约 64% 的放射性标记乐伐替尼在粪便中回收，约 25% 在粪便中回收。尿液中，只有 2.5% 的给药剂量在人体中完好无损。仑伐替尼与血浆蛋白高度结合（范围为 97.9-98.6%），主要与白蛋白结合，并且结合与浓度无关。

　　根据 (E7080) 仑伐替尼治疗分化型甲状腺癌的 3 期研究结果，仑伐替尼已在美国、日本和欧洲被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 患者。 SELECT）——一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，仑伐替尼（24 mg day–1）治疗 RR-DTC 患者。尽管大多数分化型甲状腺癌（DTC）患者可以通过标准治疗方法（包括手术、放射性碘治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制）治愈，但 RR-DTC 患者的预后较差， 10 年生存率仅为 10%因为他们通常对标准治疗没有反应。来自 SELECT 研究的数据表明，与安慰剂相比，仑伐替尼治疗显着延长了中位无进展生存期 [分别为18.3 个月和3.6 个月；风险比 0.21，99% 置信区间 (CI) 0.14，0.31；P< 0.0001]。

　　本研究的目的是表征仑伐替尼的药代动力学 (PK) 特征，并确定解释仑伐替尼在健康受试者和患有多种类型癌症的患者中 PK 的个体间变异性 (IIV) 的内在和外在因素。微信扫描下方二维码了解更多：