布加替尼/布吉他滨在临床前数据和耐药模式

　　对一线克唑替尼耐药的出现通过两种基本途径：ALK依赖性机制（占患者的 30%）和ALK 非依赖性机制。的ALK依赖性模型涉及次级突变在增益ALK与克唑替尼结合和/或所述的干扰扩增ALK融合基因，与已确定的超过10个次级突变。最常见的突变是L1196M和G1269A。此外，大约 50% 的患者出现中枢神经系统作为第一个进展部位，暗示克唑替尼的中枢神经系统渗透不足是耐药性的基础或。者，与ALK无关的机制涉及相对于预处理过的 NSCLC，例如EGFR、KRAS、BRAF、MET、HER2和KIT，出现第二个突变、过度表达或扩增的致癌基因。布加替尼（布吉他滨）随后被开发为一种有效的ALK选择性抑制剂，能够克服与克唑替尼相关的耐药机制。它能够在患者中达到显着超过抑制天然ALK所需的暴露水平征。实验设计是通过激酶筛选来评估布加替尼的选择性，并使用工程细胞系和癌症衍生细胞系比较ALKTKI的细胞和体内活性。

　　色瑞替尼和艾乐替尼是两种第二代ALK抑制剂，已被批准用于治疗在克唑替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者。临床前数据表明，这些药物比克唑替尼更有效地抑制ALK，并且还保持对许多与克唑替尼耐药相关的继发性突变的活性。这已在临床上得到证实，在既往接受过治疗的患者中，色瑞替尼的缓解率为 49%，艾乐替尼的缓解率为 58%。此外，这两种药物在未经治疗的中枢神经系统疾病中均表现出活性。也就是说，进展是不变的，与一线克唑替尼相比，进展时间更短（中位 PFS = 6.9-8.9 个月）。此外，已经确定了与耐药性相关的ALK继发突变：色瑞替尼特异性的F1174c/V、艾乐替尼的I1171N/T/S和两者共有的 G1202R。

　　在一组八个ALK阳性肿瘤衍生和工程细胞系中，布加替尼（中值抑制浓度 [IC50] =10 nmol/L）抑制ALK 的效力比克唑替尼高12 倍。服用 90 mg (582 nmol/L) 和 180 mg (1,447 nmol/L) 的患者中布加替尼的总稳态血浆水平 (Cave) 超过天然ALK抑制的 IC9015-38 倍，相比之下克唑替尼血浆稳态的 2 倍增量。这些发现可能归因于布加替尼对ALK的更高选择性，并暗示药理失败的倾向较小。此外，布加替尼的剂量与关键的 II 期研究中使用的剂量一致。

　　此外，与克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼相比，布加替尼更不易诱发ALK继发耐药突变。使用表达天然EML4-ALK 的Ba/F3 细胞在体外诱变筛选中分析了四种ALKTKI 的不同浓度。在横向比较中，只有布加替尼能够在 500 nmol/L 时抑制任何ALK二级突变体的出现，而需要更高浓度的其他ALKTKI（高达 1,000 nmol/L）。生成了另一组 Ba/F3 细胞系，其中包含天然EML4-ALK或 17 种不同的次级ALK突变。在这两项分析中，发现布加替尼的抑制特性优于其他三种ALKTKI。布加替尼对天然EML4-ALK的 IC50为 14 nmol/L，而克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的 IC50 分别为107 nmol/L、37 nmol/L 和 25 nmol/L。此外，布加替尼对所有测试的耐药突变（IC50<200 nmol/L）都有活性，特别是在色瑞替尼和艾乐替尼治疗后进展的患者中报告的那些突变（F1174C/V、I1171N和G1202R突变）。与色瑞替尼和/或艾乐替尼相比，布加替尼 还抑制了 9 种不同的突变体，效力提高了 3-54 倍。保存为L1198F，对于所有突变体，布加替尼表现出比克唑替尼更高的活性。尽管总体上优于亲本细胞和所有突变体的选择性，但G1202R仍然是相对最耐受治疗的 (IC50=184 nmol/L)。

　　这些有希望的体外数据得到了体内实验的证实。ALK阳性 Karpas-299 (ALCL) 和 H2228 (NSCLC) 异种移植小鼠模型用递增剂量的口服布加替尼治疗：每天 10 mg/kg、25 mg/kg 或 50 mg/kg。这导致两种模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制，更深和更持续的缓解与增加的布加替尼 血浆水平相吻合。具体而言，当暴露于一致的药物剂量时，H2228 衍生的肿瘤对 ALK 抑制的敏感性高于 Karpas-299 衍生的肿瘤，治疗后肿瘤消退持续超过 28 天。此外，100 mg/kg/天剂量的克唑替尼抑制肿瘤生长和 ALK 信号传导的程度与 10 mg/kg 布加替尼 相似。

　　还使用原位脑肿瘤模型评估了布加替尼的 CNS 活性。ALK阳性 H2228 (NSCLC) 细胞被颅内注射以形成脑肿瘤，随后每天用载体、克唑替尼 (100 mg/kg) 或布加替尼 (25 或 50 mg/kg) 治疗小鼠。载体、克唑替尼、布加替尼 25 mg/kg 和布加替尼 50 mg/kg 的中位生存期分别为 28 天、47.5 天、62 天和 >64 天（研究在第 64 天终止）。与克唑替尼相比，用 50 mg/kg 布加替尼治疗的小鼠的肿瘤负荷也显着降低。

　　还应注意的是，布加替尼在体外未与人血浆蛋白结合的百分比是克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的 4-100 倍。因此，与克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的 2.7-4 倍降低相比，在人血浆蛋白生理水平进行的细胞检测表明，布加替尼的效力降低了 2 倍。这可能反映了 布加替尼 在临床经验中的更大效力。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。