RET 受体酪氨酸激酶在 1% 至 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中被RET基因融合以及在大多数甲状腺髓样癌 (MTC) 中被RET基因突变激活。尽管具有非特异性抗 RET 活性的多激酶抑制剂 (MKI) 被批准用于治疗 MTC，而不管RET突变状态如何，但它们在RET融合阳性 NSCLC患者中的研究使用受到大量脱靶不良反应的限制，这些副作用会导致剂量减少和 RET 特异性抑制不足。因此，肿瘤对 MKI 的反应不常见且持续时间很短，并且缺乏对 MKI 反应和耐药性的全面分子理解。
与 MKI 相比，塞尔帕替尼（Selpercatinib）是一种高度选择性的小分子 RET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有纳摩尔级的抗多种 RET 改变的效力、有利的药代动力学 (PK) 特性和显着的 CNS 渗透。在塞尔帕替尼正在进行的 I/II 期研究中，大多数RET改变的患者在不同的肿瘤组织学和不同的RET基因融合和突变中实现了确认的部分反应 (PR)。此外，在对包括 MKI 在内的全身性治疗和颅内疾病的获得性耐药后，已经观察到了活性。反应通常持续很长时间，尚未达到中位反应持续时间，安全性是可以容忍的，与临床前的高选择性一致。
塞尔帕替尼旨在克服先前显示的 RET V804 看门人残基中的突变，该突变导致对抗 RET MKI 的临床前获得性耐药。最近，我们报道了先前用多种 MKI 治疗过的散发性 MTCRET突变患者的循环肿瘤 DNA 中出现 RET 缬氨酸-甲硫氨酸 (V804M) 突变，以及塞尔帕替尼 诱导该患者具有持久的肿瘤反应。另外两份报告描述了 RET 激酶域突变（RET V804M 和 RET S904F）在使用抗 RET MKI vandetanib 治疗期间出现在一名 RET 融合阳性 NSCLC 患者中。它们的总体频率和临床可操作性尚不清楚。
针对可操作激酶改变的选择性 TKI 已经改变了几种人类癌症的治疗前景。尽管 TKI 获得性耐药是普遍存在的，但对耐药性的详细分子理解导致了下一代 TKI 的开发，这些 TKI 扩展了耐药患者的疾病控制和临床益处。在一些情况下，与第一代 TKI 治疗相比，使用下一代抑制剂进行初始治疗可产生更持久的治疗反应，并已成为标准的前期全身治疗。
塞尔帕替尼（Selpercatinib）结合了用于治疗其他单激酶驱动癌症的第一代和下一代 TKI 的特征。它对人类癌症中的多种创始人激活 RET 改变具有高度效力和选择性，并且在临床前实验中，它克服了 RET V804 看门人突变，该突变已在罕见的对抗 RET MKI 产生耐药性的患者中发现。其他成瘾激酶的守门人突变导致对其他第一代 TKI（例如伊马替尼、厄洛替尼和克唑替尼）的获得性耐药，但这种耐药性可能会被下一代抑制剂（例如，波纳替尼、奥希替尼和艾乐替尼）克服。
据我们所知，病例 1 是第二个被描述为在先前的抗 RET MKI 治疗后具有获得性 RET 看门人突变的非小细胞肺癌患者，并且是第一个成功接受 RET 靶向治疗的患者。据我们所知，这也是首次发表的遗传性 RET V804M 突变型 MTC 患者成功接受 RET 靶向治疗的报告。对于这两名患者，将临床前 RET 靶标抑制活性与在推荐的 II 期剂量 160 mg 每天两次安全实现的实际暴露相结合，允许超过 IC90计算的患者体内野生型和守门突变型 RET 的靶覆盖率。与此一致的是，在先前的 MKI 之后使用塞尔帕替尼进行序贯治疗显着延长了持久的临床和生化反应以及疾病控制的时间。需要额外的随访来确定当塞尔帕替尼被预先使用而不是在 MKI 出现耐药时依次使用时，针对 RET 看门人突变的活性是否会转化为更持久的治疗反应。
总之，高度选择性的抗 RET TKI 塞尔帕替尼（Selpercatinib）导致两名患有 RET V804 看门人突变的患者产生持久的肿瘤反应，一名获得性和一名生殖系。这些结果说明了在开发新的靶向疗法时预测获得性耐药机制的重要性，并强调了用 LOXO-292 选择性 RET 抑制治疗先前暴露于抗 RET MKI 的RET改变癌症患者的潜力。微信扫描下方二维码了解更多：
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