赛尔帕替尼(LOXO-292)的临床前抗肿瘤活性

　　涉及RET激酶的改变与肺癌、甲状腺癌和其他癌症的发病机制有关。然而，在RET改变的患者中具有抗 RET 活性的多激酶抑制剂 (MKI) 的临床活性似乎有限，这对靶向 RET 的治疗潜力提出了质疑。赛尔帕替尼（LOXO-292）是一种选择性 RET 抑制剂，旨在抑制多种 RET 融合、激活突变和获得性耐药突变。

　　患者和方法：

　　使用各种体外和体内RET 依赖性肿瘤模型在临床前证实了有效的抗 RET 活性、高选择性和中枢神经系统覆盖率。由于临床紧迫性，两名患有RET改变、MKI 耐药的癌症患者接受了赛尔帕替尼 LOXO-292 治疗，利用实时药代动力学评估指导的快速剂量滴定来安全快速地实现有意义的临床暴露。

　　结果：

　　赛尔帕替尼LOXO-292 在临床前显示出针对具有内源性RET基因改变的人类癌细胞系的有效和选择性抗 RET 活性；工程化细胞以表达 KIF5B-RET 融合蛋白 -/+ RET V804M 看门人抗性突变或常见的 RET 激活突变 M918T；和RET-改变的人癌细胞系和患者来源的异种移植物，其包括衍生自患者的RET融合阳性异种移植物原位注射到大脑中。一名患有 RET M918T 突变的甲状腺髓样癌肝转移和获得性 RET V804M 守门员耐药突变的患者，之前接受过六种 MKI 方案治疗，肿瘤降钙素、CEA 和无细胞 DNA 迅速减少，疼痛性肝肿大和肿瘤消退-相关的腹泻和确认的肿瘤反应。第二名患有KIF5B-RET融合阳性肺癌的患者，对艾乐替尼和有症状的脑转移产生了耐药性，在大脑中出现了显着的反应，她的症状得到了缓解。

　　结论：

　　这些结果为RET改变的临床可操作性提供了概念证明，并确定了赛尔帕替尼LOXO-292 的选择性 RET 抑制作为一种有前途的治疗方法，用于治疗多种RET改变肿瘤的大量预处理、经历多激酶抑制剂治疗的患者。

　　赛尔帕替尼LOXO-292 的选择性 RET 抑制在体外和体内RET改变的癌症的临床前模型中非常活跃。两名患有激活性RET改变的肿瘤患者（RET融合阳性肺癌和RET突变甲状腺髓样癌）接受了 LOXO-292，这些患者接受了大量的预处理并在先前的多激酶抑制剂治疗中出现进展。两者都取得了显着的反应，突出了这种治疗范式的实用性。

　　受体酪氨酸激酶 RET 可以通过基因融合或点突变致癌激活。RET融合发生在多种恶性肿瘤中，包括 1%–2% 的肺癌，高达 10%–20% 的甲状腺乳头状癌，很少见于许多其他实体瘤 [1]。RET突变影响大多数甲状腺髓样癌 (MTC) [2]，对大量患者肿瘤的下一代测序 (NGS) 分析发现，其他肿瘤类型中的RET改变频率较低 。这种改变具有癌症驱动因素的特征：组成型激酶和信号活动、原代细胞的转化以及与其他驱动因素的相互排斥性 [1],4–6]。

　　直到最近，只有具有非选择性 RET 抑制活性的多激酶抑制剂 (MKI) 可用于患有RET改变的癌症患者。这些非选择性 RET 抑制剂的临床经验令人失望，在RET突变的 MTC [3,7-9] 和RET融合阳性肺癌 [10-11] 中只有适度的活性。批准用于其他适应症的其他 MKI（例如索拉非尼）在临床前具有类似的非选择性抗 RET 活性 。在某种程度上，这可能是由于大量的“脱靶”副作用限制了 RET 特异性抑制的程度并导致频繁的剂量减少。连同弱的抗 RET 效力和较差的药代动力学 (PK) 特性，这些限制阻止了患者有效的 RET 途径抑制。

　　赛尔帕替尼LOXO-292 是一种新型、高选择性、ATP 竞争性的小分子 RET 抑制剂。与 MKI 相比，LOXO-292 具有针对多种 RET 改变（包括预期的获得性耐药突变）的纳摩尔效力、对 RET 的高选择性和有利的 PK 特性，包括高生物利用度、可预测的暴露、显着的中枢神经系统 (CNS) 渗透和药物相互作用的可能性较低。微信扫描下方二维码了解更多：