赛尔帕替尼/塞尔帕替尼选择性RET抑制耐药的复发机制

　　新型转染 (RET) 特异性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 重排，如赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）在RET融合或突变阳性肿瘤中显示出前所未有的疗效，尤其是RET融合阳性 NSCLC 和RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）。然而，尚未描述对这些药物的耐药机制。

　　方法：

　　对RET融合阳性 NSCLC 和RET突变阳性 MTC患者的循环肿瘤 DNA 和组织进行分析，这些患者在对塞尔帕替尼初始响应后出现疾病进展。使用CCDC6-RET融合阳性 NSCLC 患者来源的异种移植物对获得性耐药进行了临床前建模。在基于酶和细胞的测定中评估了抗 RET 多激酶抑制剂和选择性 RET TKI 的抑制活性。

　　结果：

　　在KIF5B-RETNSCLC患者对塞尔帕替尼产生显着的初始反应后，对循环肿瘤 DNA 的分析显示，在出现临床耐药性之前，RET 溶剂前沿中出现了 RET G810R、G810S 和 G810C 突变。死后活检研究报告了肿瘤内和肿瘤间异质性，不同疾病亚克隆在多个疾病位点包含 G810S、G810R 和 G810C 突变，表明 G810 残基的趋同进化导致了共同的耐药机制。在来自第二名CCDC6-RET融合阳性 NSCLC患者的肿瘤组织和来自其他RET融合阳性 NSCLC 和RET患者的血浆中发现了 RET G810 的获得性突变- 正在进行的塞尔帕替尼1 和 2 期试验中的突变 MTC。临床前研究报告了CCDC6-RET患者来源的异种移植物（来自 NSCLC 患者）对塞尔帕替尼获得性耐药模型中存在 RET G810R 突变。结构模型预测这些突变在空间上阻碍了塞尔帕替尼的结合，体外试验证实了抗 RET 多激酶抑制剂和选择性 RET TKI 的活性丧失。

　　结论：

　　RET G810 溶剂前沿突变代表了第一个描述的对赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）选择性 RET 抑制耐药的复发机制。开发这些突变的强效抑制剂并保持对 RET 看门人突变的活性可能是针对选择性 RET 抑制剂耐药性的有效策略。

　　高度选择性的 RET 抑制剂塞尔帕替尼耐受性良好，并在具有多种肿瘤组织学诊断和 RET 改变的重度预处理患者中诱导显着和持久的肿瘤反应，特别是RET重排的 NSCLC 和RET突变的 MTC。然而，正如其他选择性酪氨酸激酶所见，获得性耐药性的出现可能会限制长期疗效。在这项研究中，我们报告了在致癌RET驱动的癌症中导致选择性 RET 抑制剂耐药性的复发性、获得性 RET 溶剂前沿突变改动。结构和功能研究证实，这些突变降低了选择性和多激酶 RET 抑制剂的抑制活性，最有可能是通过突变残基对药物结合的直接干扰。

　　虽然已经有RET V804M和RET S904F突变赋予的MKI凡德他尼的患者，抗单病例报告，我们最近报道塞尔帕替尼的克服患者，遗传性和获得性RET V804M守门者突变的能力，这份 G810 溶剂前沿突变报告首次描述了患者对选择性 RET 抑制的获得性“靶向”耐药性（之前的研究已经在 MKI 耐药的临床前模型中发现了 RET 溶剂前沿突变，但不适用于患者，也不适用于选择性 RET TKI）。这项研究的一个局限性是研究的获得性耐药患者队列相对较小，并且很可能通过分析额外的进展活检来确定旁路信号的激活和其他选择性 RET TKI 耐药机制。

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