塞尔帕替尼/赛尔帕替尼对RET融合伴软脑膜转移患者的反应

　　软脑膜转移的发展是晚期癌症患者的不良预后因素。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，从软脑膜疾病诊断开始，患者的中位总生存期为 1 至 2 个月，无需治疗，全身治疗可达 8 个月。此外，软脑膜疾病患者历来在临床试验中获得新疗法的机会有限。除了促进颅内反应评估的标准化之外，包括欧洲肿瘤内科学会和美国食品和药物管理局 (FDA) 在内的许多团体最近的努力都鼓励将软脑膜转移患者纳入临床试验。鉴于许多研究药物具有显着的 CNS 活性，并且可能会改善软脑膜受累的驱动阳性癌症的结果，这些努力至关重要。

　　RET融合是可操作的致癌驱动因素，在 1% 到 2% 的 NSCLC 中被发现。迄今为止，化学疗法和/或免疫疗法仍然是这些癌症唯一获批的全身疗法。具有抗 RET 活性的多激酶抑制剂（例如，卡博替尼或凡德他尼）被重新用于治疗RET融合阳性肺癌患者。尽管发现这些药物在这些患者的一部分中具有活性，但与其他驱动阳性肺癌的靶向治疗相比，结果是适度的，并且颅内活性很差。目前正在开发的选择性 RET 抑制剂，如赛尔帕替尼/塞尔帕替尼和 BLU-667，改善了RET患者的预后融合阳性癌症，因为效力增加和脱靶毒性较小。2018 年 9 月，赛尔帕替尼/塞尔帕替尼获得 FDA 的突破性疗法认定，用于治疗转移性RET融合阳性 NSCLC（以及RET融合阳性甲状腺癌和RET突变型甲状腺髓样癌）患者。此外，在正在进行的塞尔帕替尼治疗RET融合阳性癌症患者的 I/II 期试验中，脑转移患者已获得确认的颅内反应和持久的疾病控制。然而，它在软脑膜疾病中的活性以前没有被表征。在本文中，我们描述了一名患有脑和软脑膜转移的RET融合阳性肺癌患者，该患者对塞尔帕替尼的选择性 RET 抑制具有有效的颅内反应。

　　据我们所知，这份报告首次描述了RET融合阳性癌症患者对任何全身治疗都有反应的软脑膜转移。一名RET融合阳性肺癌患者在接受先前的多激酶抑制剂和多次立体定向放射外科治疗时疾病进展显着，对塞尔帕替尼取得了快速而持久的持续反应。这些结果与先前报道的塞尔帕替尼在实质脑转移中的活性一致。在正在进行的 I/II 期试验的初步数据中，所有四名未经治疗的可测量实质转移患者均已证实对治疗的颅内反应伴随着整体疾病控制。在塞尔帕替尼治疗之前，其他几名未经治疗的不可测量脑转移患者也建立了持久的颅内和颅外疾病控制。

　　赛尔帕替尼/塞尔帕替尼在 CNS 中的活性可归因于几个因素。该药物在临床前具有活性，在植入大脑的RET融合阳性患者来源肿瘤的原位小鼠模型中口服给药。它对 RET 的效力和选择性也可能有贡献。在 CNS 中使用高活性药物对RET融合阳性肺癌至关重要，因为接近 25% 的患者在基线时患有颅内疾病，而脑转移的终生患病率接近 50%。此外，赛尔帕替尼/塞尔帕替尼旨在针对可能因先前使用多激酶抑制剂（如RET）而出现的潜在耐药机制。V804M/L 看门人换人。尽管该患者对 RXDX-105 的耐药情况尚不清楚（对她的脑转移灶进行重复活检被认为是不安全的，并且该患者拒绝进行腰椎穿刺），但塞尔帕替尼在先前使用多激酶抑制剂后明显重新建立了疾病控制治疗，与在正在进行的 I/II 期试验中治疗的其他患者的结果一致。

　　将这些观察结果与其他驱动阳性肺癌的数据结合起来，选择具有颅内活性的下一代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可以说是最佳药物，不仅可以治疗先前存在的颅内疾病，还可以预防其出现。奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体 (EGFR) TKI，在EGFR突变型肺癌患者中表现出令人印象深刻的颅内活性，不仅在脑实质转移患者中，而且在软脑膜疾病患者中也是如此。同样，后一代、更有效的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) TKI，如艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼或劳拉替尼，导致更高的颅内反应率、持久的颅内疾病控制和中枢神经系统进展的延迟与ALK融合阳性肺癌中的克唑替尼（CNS 是常见的进展部位）相比。

　　最后，选择性 RET 抑制剂塞尔帕替尼的颅内活性对非小细胞肺癌具有重大意义。该药物目前正在探索中，并已被证明在多种 RET 依赖性肿瘤中具有活性。RET融合也在乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌中被发现；Spitzoid 肿瘤;和慢性骨髓增生性肿瘤。体细胞和生殖系激活RET突变同样是在甲状腺髓样癌和其他潜在恶性肿瘤中发现的肿瘤发生的可操作驱动因素。尽管与非小细胞肺癌相比，许多其他癌症的颅内转移发生频率较低，但在某些情况下可能会发生中枢神经系统的转移性疾病。

　　总之，用赛尔帕替尼/塞尔帕替尼选择性 RET 抑制在患有RET融合阳性肺癌、软脑膜疾病和严重预先治疗的脑转移患者中取得了具有临床意义和确认的反应。尽管对这种活性的进一步确认将有助于阐明总体颅内疾病结果，但本报告强调了选择性 RET 抑制作为治疗和预防任何组织学 RET 依赖性癌症患者中枢神经系统疾病发生的一种手段的潜力。微信扫描下方二维码了解更多：