达克替尼Dacomitinib的总体安全性

　　在ARCHER1042研究的队列III中探讨了计划中断4天达克替尼治疗的影响。接受达克替尼(45mgQD)治疗的患者首次出现腹泻和皮疹的中位时间分别为10天和11天（达克替尼研究人员手册中的未发表数据，2013年11月）。因此，计划在第1周期的第11天开始剂量中断。我们选择剂量中断的持续时间为四天(1)以允许正常组织水平修复和(2)基于临时中断后观察到的症状改善其他达克替尼研究中的药物。

　　达克替尼给药14天后的血浆PK参数已在美国I期ARCHER1001试验、韩国I期ARCHER1003试验和日本I期ARCHER1005试验中报告。所观察到的平均血浆C最大值为dacomitinib值（83.40毫微克/毫升）和观察到的中位数Ť最大值在ARCHER1042的组III以下45毫克dacomitinibQD给药10天的值（5.851H）是一致的与第1倍周期第14天的值在上述研究中报道。在ARCHER1042的队列III(1620ng·h/mL)中给药10天后观察到的达克替尼暴露中位数超过24小时与其他研究中观察到的稳态24小时暴露相似。　　

　　由于计划的4天剂量中断，ARCHER1042队列III的第11天至第14天期间平均血浆达克替尼浓度(42.63ng/mL)约为观察到的Cmax中值的50%达克替尼就在剂量中断前（即周期1的第10天）。当ARCHER1042队列III中4天剂量中断期间的平均血浆达克替尼浓度与其他试验中45毫克QD达克替尼给药14天后的中位Cmax值进行比较时，情况也是如此。在4天剂量中断期间的平均血浆达克替尼中位数浓度也低于中位数Cmax在韩国I期ARCHER1003试验[12]中，达克替尼以30毫克QD给药14天后的值(59.9ng/mL)。很难确定在4天剂量中断期间的平均血浆达克替尼浓度(42.63ng/mL)是否足够高以抑制晚期NSCLC中具有激活突变的EGFR酪氨酸激酶，因为关于疗效的已发表数据有限达克替尼<30毫克QD给药的效果：(1)在美国I期ARCHER1001试验中，一名患有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者在以16毫克QD给药时有部分反应；(2)在日本I期ARCHER1005试验中，一名携带EGFR的非小细胞肺癌患者当以15mgQD给药时，激活突变有部分反应；(3)在韩国I期ARCHER1003试验中，没有患者以<30mgQD接受达克替尼给药。　　

　　ARCHER1042研究队列III的次要终点包括用于SDAEI、腹泻和口腔炎的伴随药物，以及达克替尼的总体安全性。队列III中共有76%的患者在治疗的前8周接受了腹泻伴随药物治疗，44%接受了口腔炎伴随治疗，80%接受了SDAEI伴随治疗。这与队列III中达克替尼的安全性特征一致，其中92%的患者在治疗的前8周出现任何级别的腹泻，64%出现口腔炎，>55%出现皮肤毒性（60%出现痤疮样皮炎，56%经历过皮肤干燥，56%经历过甲沟炎）。

　　尽管达克替尼的安全性是ARCHER1042研究队列III的次要终点，但将安全性与达克替尼其他临床研究的安全性进行比较并不是一个目标。因此，很难就4天剂量中断对达克替尼诱导的AE的影响得出确切的结论。在II期ARCHER1017试验中，患者接受了达克替尼（没有计划的剂量中断）作为具有EGFR激活突变的晚期NSCLC的一线治疗。在ARCHER1017中，一组29名患者接受了45毫克达克替尼QD。与该队列相比，ARCHER1042研究的队列III的SAE发生率较低（队列III为24.0%，来自ARCHER1017的队列为37.9%），由于AE暂时中断达克替尼的发生率较低（24.0%vs72.4%来自ARCHER1017的队列），3级或4级AE的发生率较低（60%对来自ARCHER1017的队列中的69.0%）。ARCHER1042队列III中5级AE的发生率(8.0%)与ARCHER1017队列(6.9%)相似。然而，这些比较有一些注意事项。首先，队列来自两个独立的研究。其次，对于来自ARCHER1042研究的队列III，两个队列的达克替尼治疗的平均持续时间不同（52.9周[范围：2.9-164.1周]，71周。　　

　　队列III患者的Skindex-16调查中的PRO表明，与基线评分相比，所有访问的评分都有临床意义的恶化。此外，腹泻和口炎症状的PRO表明在达克替尼治疗期间改良OMDQ评分恶化。Skindex-16调查和改良OMDQ的评分恶化与研究者报告的皮肤和胃肠道毒性TEAE一致。更长的剂量中断或更频繁的剂量中断可能对PRO产生积极影响并提高安全性。　　

　　总之，来自ARCHER1042研究队列III的数据表明，在4天剂量中断期间的平均血浆达克替尼浓度约为在剂量中断前获得的中位Cmax值的50%。还注意到SAE发生率降低和达克替尼因AE暂时中断的趋势。我们之前曾报道过，ARCHER1042研究队列I的数据表明，多西环素可以降低达克替尼诱导的≥2级SDAEI的发生率。由于ARCHER1042研究中队列III的样本量小且缺乏对照组，我们无法确定计划的剂量中断是否是减轻达克替尼诱导的AE的最佳策略。然而，队列III和额外给药方案的结果可能有助于更好地了解达克替尼Dacomitinib和其他EGFRTKI的治疗方案。详情请扫码咨询：