他拉唑帕尼(talazoparib)对放射增敏的贡献

　　小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性恶性肿瘤，迫切需要新疗法。我们的目标是确定 PARP 抑制是否可以使 SCLC 细胞对电离辐射 (IR) 敏感，如果是，则确定 PARP 捕获对放射增敏的贡献。

　　方法和材料：

　　短期活力测定和克隆存活测定 (CSA) 用于评估六种 SCLC 细胞系的放射增敏作用。在 CSA 中鉴定并比较了具有相同酶抑制活性但 PARP 捕获活性不同的 veliparib 和他拉唑帕尼（talazoparib）的剂量。他拉唑帕尼（Talazoparib）、IR 及其组合在三个患者来源的异种移植 (PDX) 模型中进行了测试。

　　结果：

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）在短期活力测定中对 6 个 SCLC 细胞系中的 5 个进行放射增敏，并通过 CSA 在 3 个细胞系中的 3 个中证实。200 nM talazoparib 和 1600 nM veliparib 的浓度同样抑制 PAR 聚合；然而，talazoparib 表现出更大的 PARP 捕获活性，这与优异的放射增敏作用有关。与 veliparib 相比，这一观察结果进一步与 talazoparib 诱导的双链 DNA 断裂数量增加相关。最后，在 3 个 SCLC PDX 模型中，0.2 mg/kg talazoparib体内剂量与 IR 联合引起肿瘤生长抑制，但不是作为单一药物。

　　结论：

　　PARP 抑制有效地使 SCLC 细胞系和 PDX 对 IR 敏感，而 PARP 捕获活性增强了这种效果。PARP 抑制剂，尤其是那些具有高 PARP 捕获活性的抑制剂，可能是提高 SCLC 放射治疗疗效的有力工具。

　　小细胞肺癌 (SCLC) 占所有肺癌的 13-15%，是全球癌症相关死亡的第六大常见原因。在过去的几十年里，与 SCLC 相关的预后仍然很差，几乎没有改善。广泛期 SCLC (ES-SCLC) 患者的 5 年生存率低至 1–5%。大多数患者在一线治疗后经历肿瘤复发，包括顺铂和依托泊苷联合化疗以及特定患者的放疗，特别是那些局限期 SCLC (LS-SCLC)。在这些可怕的结果的背景下，迫切需要新的疗法来补充和增强当前的治疗方法，并改善局限期和广泛期 SCLC 的肿瘤控制。

　　SCLC 中一个有前景的分子靶标是聚 ADP 核糖聚合酶 1 (PARP1)。如在SCLC和用于在SCLC细胞系PARP抑制剂的有效目标高度表达的标志性的分析，鉴定PARP1后，PARP抑制剂现在已经在若干临床试验测试。一项针对复发性和难治性 SCLC 患者的试验的初步结果显示，veliparib 和替莫唑胺联合治疗的客观缓解率为 39%，而单独使用替莫唑胺治疗的客观缓解率为 14%。PARP 抑制与其他 DNA 损伤疗法（例如铂类药物、依托泊苷或替莫唑胺）的组合已被证明在 SCLC 的临床前研究中特别有效。

　　放疗和PARP抑制的结合也可能是改善局部肿瘤控制的有效方法。PARP抑制剂已经显示出放射致敏多种肿瘤组织学，包括乳腺癌，前列腺癌，结肠直肠癌，头和颈部鳞状细胞癌。鉴于在 SCLC 管理中整合了辐射，使用 PARP 抑制来使 SCLC 肿瘤放射增敏是一种特别有吸引力的方法。我们试图确定 PARP 抑制剂在 SCLC 细胞系和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中作为放射增敏剂的功效。我们还研究了 PARP 抑制剂的不同作用机制如何促进治疗性照射的增强。

　　在这项研究中，我们发现低剂量的 PARP 抑制剂会使 SCLC 细胞系和 PDX 对辐射敏感。我们进一步发现 PARP 捕获可能在 SCLC 细胞的放射增敏中起重要作用，因为在选择导致等效酶抑制的浓度下，他拉唑帕尼（talazoparib）是比 veliparib 更有效的放射增敏剂。微信扫描下方二维码了解更多：