乐伐替尼/仑伐替尼加抗PD -1抗体对抗晚期HCC

　　血管生成抑制剂，如乐伐替尼（仑伐替尼）和索拉非尼，以及免疫检查点抑制剂 (ICI)，纳武单抗，用于抗癌治疗晚期肝细胞癌 (HCC)。包含血管生成抑制剂和ICI的联合治疗是改善HCC患者临床获益的有希望的选择，并且临床试验正在进行中。在这里，我们研究了乐伐替尼（一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、KIT和RET）的抗肿瘤和免疫调节活性。) 以及乐伐替尼加抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体在 Hepa1-6 小鼠HCC同基因模型中的联合抗肿瘤活性。

　　我们发现乐伐替尼和索拉非尼在免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤活性没有差异，但乐伐替尼在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼更有效的抗肿瘤活性。乐伐替尼的抗肿瘤活性在免疫活性小鼠中比在免疫缺陷小鼠中更高，并且会因CD8+T 细胞耗竭而减弱。在免疫活性小鼠中，与单独治疗相比，乐伐替尼联合抗PD-1 抗体治疗导致更多的肿瘤消退和更高的反应率。单细胞RNA测序分析表明，在有或没有抗PD-1 抗体的情况下，乐伐替尼治疗降低了单核细胞和巨噬细胞群的比例，并增加了CD8+T 细胞群的比例。这些数据表明乐伐替尼具有免疫调节活性，有助于乐伐替尼的抗肿瘤活性，并在与抗PD-1 抗体联合治疗时增强抗肿瘤活性。因此，乐伐替尼加抗PD-1 抗体的联合治疗值得进一步研究对抗晚期HCC。

　　肝癌是全球癌症死亡的第二大常见原因，肝细胞癌 (HCC) 约占原发性恶性肝癌的 80%。虽然亚洲和非洲的 HCC 发病率和死亡率相对较高（例如，约占中国病例和死亡总数的 50%），但过去几十年美国 HCC 的发病率和死亡率一直在增加。多靶点酪氨酸激酶抑制剂甲苯磺酸索拉非尼 (sorafenib)，主要针对 Raf 丝氨酸/苏氨酸激酶、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1-3、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) α 和 β、FLT3、RET 和 KIT被批准在2007年治疗不能切除肝癌的从那时起，索拉非尼已被用来作为唯一的证据为基础的系统治疗的一线疗法治疗晚期肝癌的选择。然而，其总体结果并不完全令人满意（客观缓解率 [ORR]，2%）并且存在未满足的医疗需求，以改善针对晚期 HCC 的抗癌治疗。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制 VEGFR 1-3、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1-4、PDGFR α、RET 和 KIT，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。6个临床前研究已经证实，乐伐替尼（仑伐替尼）具有通过抑制两个VEGF和FGF信号传导途径的有效抗血管生成活性和节目的抗肿瘤活性一致跨不同实体瘤模型，例如甲状腺癌，肾细胞癌（RCC）和HCC。乐伐替尼在全球范围内用于治疗进展性、局部复发性或转移性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌，并在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外，在美国和欧盟 (EU) 先前进行过 VEGF 靶向治疗后，乐伐替尼加依维莫司的联合治疗已被批准用于转移性 RCC。最近，在一项国际多中心临床试验中，与索拉非尼作为不可切除 HCC 的一线治疗相比，乐伐替尼在总生存期方面表现出非劣效性，在无进展生存期、至进展时间和 ORR 方面具有优越性。基于该试验的结果，乐伐替尼最近在美国、欧盟、中国、日本等国家被批准用于不可切除的 HCC 患者的一线治疗。

　　为了研究乐伐替尼单独和联合抗 PD-1 Ab 对 HCC 肿瘤的抗肿瘤和免疫调节活性，我们利用 Hepa1-6 小鼠 HCC 同源肿瘤模型。我们首先通过在 Hepa1-6 模型中使用免疫活性和免疫缺陷小鼠来比较乐伐替尼与索拉非尼的抗肿瘤活性。然后我们评估了乐伐替尼治疗是否增强了免疫正常状态下抗 PD-1 Ab 的抗肿瘤活性。最后，我们通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析研究了单独使用乐伐替尼和与抗 PD-1 Ab 联合使用对肿瘤免疫细胞群的影响。

　　在这项研究中，我们使用了C57L / J小鼠Hepa1-6肿瘤模型为肝癌同源模型，调查乐伐替尼（仑伐替尼）的免疫调节活性的抗肿瘤活性的作用。FCM 分析和 viSNE 分析显示 CD8+T 细胞群约占Hepa1-6 肿瘤组织中 CD45+TIL 的30%，许多 CD8+T 细胞表达免疫检查点受体，如 PD-1 和 TIM-3。因为已知具有 PD-1 和 TIM-3 双重表达的CD8+T 细胞表现出最严重的耗竭表型，我们的结果表明 CD8+Hepa1-6 肿瘤组织中的 T 细胞在药物治疗前已经被 Hepa1-6 肿瘤组织来源的新抗原激活了不止一次。Hepa1-6 肿瘤模型的这种免疫活性表型与在 CD8+T 细胞耗竭条件下观察到的肿瘤生长速率的显着增加一致。基于这些数据，我们认为 Hepa1-6 同源小鼠肿瘤模型是 T 细胞发炎的 HCC 临床前模型，可用于检查乐伐替尼对抗肿瘤免疫的免疫调节作用。事实上，发炎的肿瘤表型可能作为 HCC 的少数存在。

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