他拉唑帕尼/他拉唑帕利对可手术乳腺癌患者的病理反应

　　他拉唑帕尼（他拉唑帕利）已证明对BRCA阳性转移性乳腺癌患者有效。本研究评估了 他拉唑帕尼单独治疗 6 个月对已知种系BRCA致病性变异（gBRCA阳性）和可手术乳腺癌患者的病理反应。

　　方法

　　资格包括 1 cm 或更大的浸润性肿瘤和 gBRCA阳性疾病。人类表皮生长因子受体 2 阳性肿瘤被排除在外。20 名患者接受了治疗前活检，为期 6 个月，每天一次口服他拉唑帕尼(1 mg)，然后进行根治性手术。患者根据医生的判断接受辅助治疗。主要终点是残留癌症负担（RCB）。对于 20 名患者，RCB-0 加 RCB-I 的反应率可以估计为 95% CI，半宽小于 20%。

　　结果

　　2016 年 8 月至 2017 年 9 月共招募了 20 名患者。中位年龄为 38 岁（范围，23 至 58 岁）；16 名患者为 gBRCA1 阳性，4 名患者为 gBRCA2 阳性。15 名患者患有三阴性乳腺癌（雌激素受体/孕激素受体 < 10%），5 名患者患有激素受体阳性疾病。5 名患者为临床 I 期，12 名为 II 期，3 名为 III 期，包括 1 名炎性乳腺癌患者和 1 名化生性软骨肉瘤癌患者。一名患者选择在手术前接受化疗，未纳入 RCB 分析。RCB-0（病理完全缓解）率为 53%，RCB-0/I 为 63%。8 名患者 (40%) 有 3 级贫血并需要输血，3 名患者有 3 级中性粒细胞减少症，1 名患者有 4 级血小板减少症。常见的 1 级或 2 级毒性为恶心、疲劳、中性粒细胞减少、脱发、头晕和呼吸困难。通过减少剂量和输血来控制毒性。

　　结论

　　新辅助单药口服他拉唑帕尼（他拉唑帕利）每天一次，持续 6 个月，无需化疗，产生可观的 RCB-0 率和可控的毒性。

　　聚（二磷酸腺苷 [ADP]-核糖）聚合酶 (PARP) 是一个酶家族，负责细胞活动，例如通过碱基切除修复途径进行 DNA 修复和遗传稳定性。PARP 抑制剂在多发性转移性癌症患者中的使用已得到广泛评估，并首次获得美国食品和药物管理局对晚期卵巢癌的批准。尽管早期研究也包括乳腺癌患者，但直到 2018 年 PARP 抑制剂才被美国食品和药物管理局批准用于转移性/局部晚期乳腺癌适应症。

　　两项随机 III 期试验报告了 PARP 抑制剂与医生对局部晚期/转移性乳腺癌和种系BRCA致病性变异（gBRCA阳性）患者选择的化疗相比的疗效。OlympiAD试验评估了每天两次口服 300 毫克的奥拉帕尼与卡培他滨、艾日布林或长春瑞滨的对比。与标准化疗相比，奥拉帕尼改善了无进展生存期，风险比为 0.58（95% CI，0.43 至 0.80）。EMBRCA 试验评估他拉唑帕尼1 mg 每天一次口服，也与医生选择的化疗（吉西他滨、艾日布林、卡培他滨和长春瑞滨）进行随机对照，并且还显示无进展生存期有显着改善，风险比为 0.54（95% CI , 0.42 到 0.71)。值得注意的是，这两项试验均表明，与标准化疗相比，接受 PARP 抑制剂治疗的患者的生活质量有所改善，并缩短了出现有意义恶化的时间。

　　为了评估肿瘤对单药 PARP 抑制剂的反应并评估药物在人类肿瘤中的作用，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一项试点试验评估了在 gBRCA 阳性患者中开始标准新辅助化疗前 2 个月的新辅助治疗他拉唑帕尼的效果。 I至III期乳腺癌。5该试点研究的主要终点是确定在 2 年内招募 20 名患者的可行性，从而衡量患者对将化疗延迟 2 个月进行单药靶向治疗的接受程度。在 8 个月内，13 名患者参加了试验。用单药他拉唑帕尼治疗两个月后，乳腺超声测量的肿瘤体积中位数减少了 88%（范围，30% 至 98%）。在对研究累积率、反应和缺乏 4 级毒性进行额外评估后，该研究提前停止并公布了结果。根据这些仅治疗 2 个月的放射学反应，建议对 20 名患者进行这项单独的研究，以评估仅使用他拉唑帕尼的病理反应。确定性手术前BRCA阳性。

　　总而言之，这项新辅助性他拉唑帕尼（他拉唑帕利）的试点试验从每天一次口服 1 mg 开始，持续 6 个月，用于早期乳腺癌手术前，pCR 率为 53%，RCB-0/I 率为 63%。毒性主要是血液学的，并通过给药延迟、剂量减少和输血来控制。此外，具有强大生物学原理的 2 个月窗口研究可以迅速导致完整的新辅助治疗，就像在本例中使用他拉唑帕尼所做的那样，可能是在新辅助治疗领域开发和降级治疗的新策略。微信扫描下方二维码了解更多：