他拉唑帕尼（Talazoparib）抑制 PARP 催化活性，将 PARP1 捕获在受损 DNA 上并导致BRCA1/2突变细胞中的细胞死亡。我们在这项由两部分组成的 I 期首次人体试验中评估了他拉唑帕尼（Talazoparib）治疗。在一项开放标签、多中心、剂量递增研究 (NCT01286987)中确定了每日一次他拉唑帕尼（Talazoparib）的抗肿瘤活性、MTD、药代动力学和药效学）。MTD 为 1.0 毫克/天，消除半衰期为 50 小时。治疗相关的不良事件包括疲劳（26/71 名患者；37%）和贫血（25/71 名患者；35%）。3 至 4 级不良事件包括贫血（17/71 名患者；24%）和血小板减少症（13/71 名患者；18%）。在剂量≥0.60mg/天时观察到持续的PARP抑制。在 1.0 毫克/天时，分别在 14 名 (50%) 和 12 名 (42%) 的BRCA突变相关乳腺癌和卵巢癌患者中的 7 名以及胰腺癌和小细胞肺癌患者中观察到确认的反应。Talazoparib 显示出单药抗肿瘤活性，并且患者对推荐剂量 1.0 mg/天的耐受性良好。
最深入研究的PARP酶是PARP1和PARP2，从而起到在DNA损伤检测和修复作用，包括单链DNA断裂的通过碱基切除修复途径修理。据推测，当 PARP 功能受损时，单链 DNA 断裂持续存在，导致复制过程中产生双链 DNA 断裂 ；这些双链 DNA 断裂通常通过同源重组修复 (HRR) 进行修复，从而允许复制继续。然而，当 HRR 受到损害时，PARP 活性的丧失就会变得致命。这种被称为合成致死性的现象已充分证实了BRCA1和BRCA2。
PARP 抑制剂奥拉帕尼最近被批准用于治疗晚期卵巢癌，并且仍然是唯一获批的药物。PARP抑制剂还显示出对其它肿瘤类型与DNA修复缺陷，包括乳腺癌和前列腺癌抗肿瘤活性。Talazoparib（也称为 MDV3800 和 BMN 673）是一种新型的、有效的、选择性的 PARP1/2 抑制剂，与早期的 PARP1/2 抑制剂相比，它可以在显着较低的浓度下实现抗肿瘤细胞反应并引发 DNA 修复标志物。除了抑制 PARP 催化活性外，talazoparib 是目前体外最有效的 PARP1/2 抑制剂在单链 DNA 断裂位点捕获 PARP-DNA 复合物 。在临床前，talazoparib 具有良好的代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学 (PK)，支持其在临床试验中的日常安排。
我们在晚期实体恶性肿瘤患者中进行了他拉唑帕尼（Talazoparib）的首次人体 I 期剂量递增（第 1 部分）试验，并在预测对 PARP 抑制可能敏感的肿瘤患者中进行了扩展队列（第 2 部分）。这些包括携带种系BRCA1/2突变的肿瘤；三阴性乳腺癌；高级别浆液性和/或未分化的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌；和去势抵抗性前列腺癌和胰腺癌。还研究了尤文肉瘤或小细胞肺癌 (SCLC) 患者；前者基于展示抗肿瘤活性的 1,000 细胞系筛选，后者基于 SCLC 铂敏感性、PARP1 表达增加以及 SCLC 细胞系和动物模型对 PARP 抑制的敏感性。
他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种有效的口服 PARP1/2 抑制剂，其催化活性与 olaparib 和 rucaparib 相当，但相比之下，它在捕获 DNA 损伤部位的 PARP-DNA 方面更胜一筹。这项首次人体研究表明，talazoparib 在携带生殖系有害BRCA突变或其肿瘤携带对 PARP 抑制敏感的其他突变的患者中产生单药活性。使用 talazoparib 观察到的临床活性表明，靶向 PARP1/2 也可能是那些肿瘤具有其他参与 DNA 修复机制的基因组异常的患者的有效策略。
他拉唑帕尼（Talazoparib）总体耐受性良好。talazoparib 的主要毒性是血液学毒性，伴有短暂和可逆的血细胞减少症（血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血），主要通过药物中断和/或剂量减少以及其他常规医疗干预来控制；输血并不常见。DLT 的所有发作都涉及短暂的血小板减少症而没有出血。非血液学毒性作用的严重程度是轻微的并且是可控的。相对剂量强度高达 97.2%，总体剂量耐受性良好。此外，在本研究的第 1 部分或第 2 部分中，没有患者因毒性而永久退出 talazoparib 治疗。
他拉唑帕尼（Talazoparib）显示出良好的 PK 特性，具有良好的口服生物利用度、快速吸收和总暴露量 (AUC) 在很宽的剂量范围内（0.025–1.1 mg/天）与剂量成比例的增加。在开始每日给药后大约 2 周达到稳态。报告了每日给药的线性排尿动力学。在推荐的 II 期剂量 1.0 毫克/天时，多次给药后的 t1/2约为 2 天；talazoparib 的低谷血浆浓度维持在 10 nmol/L 以上，表明 talazoparib 的全身浓度足以抑制 PARP 活性。
在药效学 (PD) 测试中，talazoparib 在相对较宽的剂量范围内证明了 PBMC 中的 PARP 抑制作用。对于 0.6 毫克/天及以上的剂量，所有评估的患者的 PARP 活性始终受到抑制。PD 结果表明，在降低剂量水平下仍可实现有效的 PARP 抑制。
Talazoparib 在与有害生殖系BRCA1/2突变相关的严重预先治疗的乳腺癌和卵巢癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。晚期乳腺癌患者（包括三阴性患者）的单药活性等于 50% (ORR) 和 86% (CBR)。类似地，在接受 1.0 mg/天 talazoparib 治疗的 12 名BRCA突变卵巢癌患者中，ORR 和 CBR 分别等于 42% 和 67%。
值得注意的是，1 名有反应的胰腺癌患者携带 PALB2突变；由于已知这种突变会将BRCA2和RAD51招募到 DNA 断裂中，因此这些发现支持在更广泛的人群中进行试验（与仅BRCA突变相反的具有额外 DNA 修复缺陷的人群），这可能会扩大 PARP 抑制剂治疗的应用。
总之，这项研究的结果证明了单药talazoparib 治疗卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌中存在和不存在种系BRCA1/2突变的患者的有效性。Talazoparib 在超过 2 年治疗期的多名患者中具有可耐受的安全性。talazoparib 的 PK 特性支持每日一次给药。该 I 期试验的数据支持 talazoparib 在治疗晚期肿瘤（具有 DNA 修复缺陷的遗传性和散发性癌症）患者中的作用。Talazoparib 目前正在接受针对多种肿瘤类型的进一步临床研究，包括对具有有害BRCA1/2 的转移性乳腺癌患者进行的 III 期试验突变。
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