他拉唑帕尼(talazoparib)联合P-gp 抑制剂的安全性

　　体外数据表明，他拉唑帕尼（talazoparib）是 P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白转运蛋白的底物。这项针对晚期实体瘤患者的开放标签、2 臂、药物相互作用 1 期研究评估了 P-gp 抑制剂（伊曲康唑）和 P-gp 诱导剂（利福平）对单剂量药代动力学的影响talazoparib。还评估了单剂量 talazoparib 联合和不联合伊曲康唑或利福平的安全性和耐受性。

　　方法

　　招募了 36 名患者（A 组 [伊曲康唑]，n= 19；B 组 [利福平]，n= 17）。两组患者均接受 2 次单次口服他拉唑帕尼（talazoparib）（0.5 毫克，A 组；1 毫克，B 组）和每日多次口服伊曲康唑（A 组）或利福平（B 组）。

　　结果

　　伊曲康唑和他拉唑帕尼（talazoparib）的共同给药相对于单独使用他拉唑帕尼（talazoparib），从时间 0 外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的他拉唑帕尼面积增加了约 56%，观察到的最大血浆浓度增加了约 40%。利福平和他拉唑帕尼（talazoparib）的共同给药使他拉唑帕尼（talazoparib）最大观察到的血浆浓度增加了约 37%（几何平均比为 136.6% [90% 置信区间 103.2–180.9]）；相对于单独使用他拉唑帕利，曲线下面积不受影响（几何平均比率 102.0% [90% 置信区间 94.0-110.7]）。他拉唑帕尼（talazoparib）的总体安全性与先前研究中观察到的安全性一致，在这些研究中，talazoparib 作为单剂量给药。

　　结论

　　与单独使用他拉唑帕尼（talazoparib）相比，伊曲康唑的共同给药增加了他拉唑帕尼（talazoparib）的血浆暴露量。如果无法避免同时使用强效 P-gp 抑制剂，建议减少他拉唑帕尼（talazoparib）剂量。当他拉唑帕尼（talazoparib）单独给药和与利福平联合给药时观察到类似的暴露，这表明利福平对他拉唑帕尼（talazoparib）暴露的影响是有限的。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）已被美国食品和药物管理局批准用于治疗生殖系BRCA突变、HER2 阴性晚期乳腺癌，并正在多种实体瘤中进行研究。

　　体外研究证实，他拉唑帕尼（talazoparib）是 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白的底物。

　　基于群体药代动力学分析，强效 P-gp 抑制剂增加了他拉唑帕尼（talazoparib）的相对生物利用度。

　　伊曲康唑增加了他拉唑帕利的血浆暴露量；利福平对他拉唑帕尼（talazoparib）暴露的影响有限。

　　这些发现支持当前的他拉唑帕尼（talazoparib）剂量建议，以避免联合使用强效 P-gp 抑制剂。如果需要联合使用强效 P-gp 抑制剂，他拉唑帕利的剂量应从 1 毫克减至 0.75 毫克，每天一次。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）的推荐剂量是在 1 期剂量递增研究中确定的最大耐受剂量 (MTD)，每日一次 (QD) 1 mg。他拉唑帕尼（talazoparib）1 mg QD 在晚期肿瘤患者中的药代动力学 (PK) 分析表明，在 0.025 mg 至 2 mg QD 的剂量范围内，血浆他拉唑帕尼（talazoparib） 暴露与剂量成正比，表明线性 PK。他拉唑帕尼（talazoparib）被迅速吸收，在给药后约 1.0 至 2.0 小时范围内首次出现最大观察到的血浆浓度 (Tmax)的中位时间。他拉唑帕尼（talazoparib）经历最小的肝脏代谢，而未改变的他拉唑帕尼（talazoparib）的肾脏排泄是主要的消除途径。根据单次口服 1 mgC-talazoparib 后的尿排泄数据，绝对生物利用度至少为 54.6%，吸收率至少为 68.7%。暴露-反应分析表明，在 EMBRACA 研究中看到的较高的他拉唑帕尼（talazoparib）暴露与较长的 PFS 相关。这一发现进一步支持使用 1 mg QD 的 MTD 作为 talazoparib 作为单药治疗实体瘤的推荐剂量，以提供最高的可耐受暴露量，从而获得最佳的 PFS 结果。

　　在治疗暴露时，他拉唑帕尼（talazoparib）不会显着诱导或抑制任何酶或转运蛋白。因此，当与相应底物共同给药时，他拉唑帕尼（talazoparib）不太可能表现出具有临床意义的药物酶或转运蛋白诱导或抑制药物相互作用。在体外，他拉唑帕尼（talazoparib）被证明是 P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌抗性蛋白转运蛋白的底物。因此，当分别与 P-gp 或乳腺癌耐药蛋白抑制剂或诱导剂共同给药时，他拉唑帕尼（talazoparib） 的血浆浓度可能会增加或减少。使用来自多项临床试验的数据进行的群体 PK 分析表明，有效的 P-gp 抑制剂将 他拉唑帕尼（talazoparib）的相对生物利用度提高了 45%。微信扫描下方二维码了解更多：