甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见的肿瘤，预后较差。对暴露于长春瑞滨、乐伐替尼（lenvatinib）以及伴随组合的 ATC 细胞系（8305C、8505C）进行增殖和凋亡测定。通过实时PCR评估ABCB1、ABCG2和CSF-1mRNA表达。作为人类磷酸激酶阵列分析的一部分，研究了 pospho Akt 的相对水平，并通过 ELISA 测量了 CSF-1 和 VEGFR-2 蛋白水平。通过组合反相液相色谱-串联质谱法测量ATC细胞中乐伐替尼（lenvatinib）的细胞内浓度。用长春瑞滨、乐伐替尼或长春瑞滨加乐伐替尼治疗裸鼠的 ATC 皮下异种移植肿瘤模型。
用长春瑞滨、乐伐替尼治疗后，观察到对 ATC 细胞系有显着的抗增殖作用。长春瑞滨和乐伐替尼的伴随治疗揭示了受影响细胞的所有部分的协同作用。据报道，在用乐伐替尼加长春瑞滨组合处理的两种 ATC 细胞系中，ABCB1表达均降低，乐伐替尼的细胞内浓度增加也是如此。该组合导致 Akt、GSK3α/β、PRAS40 和 Src 磷酸化以及CSF-1mRNA 和蛋白质水平降低。在皮下肿瘤模型中，该组合在治疗期间减小了肿瘤体积。
我们的结果确定了长春瑞滨和乐伐替尼（lenvatinib）组合的协同 ATC 抗肿瘤活性。
甲状腺未分化癌 (ATC) 是一种罕见的肿瘤，在所有甲状腺癌中的发生率为 1-2%。80% 的患者在诊断时存在淋巴结受累或远处转移，中位总生存期约为 6 个月。多种治疗方法，包括手术、放疗和化疗，是当前的治疗选择。由于 ATC 周围组织的生长和侵袭，这些治疗程序对 ATC 患者的总体生存率和生活质量的益处微乎其微。因此，重要的是确定治疗 ATC 的新治疗策略。
参与 ATC 进化的分子途径的研究导致了治疗策略，如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。乐伐替尼是一种口服 TKI，靶向血管内皮生长因子受体 -1、-2 和 -3（VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3）、成纤维细胞生长因子受体 1-4 和血小板衍生生长因子受体.乐伐替尼的抗肿瘤活性是由于其抗血管生成特性以及直接的抗肿瘤作用。临床前，乐伐替尼已被证明可抑制 ATC 细胞增殖、侵袭、迁移并增加肿瘤细胞凋亡。乐伐替尼还显着降低了 ATC 皮下异种移植物的肿瘤生长。最近临床观察，包括II期临床试验，已经在ATC 建立lenvatinib的抗癌功效。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长。索拉非尼独自在ATC的活动以前的临床前研究是冲突的和临床显示，它在ATC患者最少的活动。在临床前，索拉非尼与 N-羟基-7-（2-萘硫基）庚胺的组合在人 ATC 异种移植模型中显示出协同抗肿瘤活性。
长春瑞滨是一种微管靶向剂，可通过诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。该药物还被证明可以阻断血管生成。我Ñ体外实验已经表明，长春瑞滨组合+吉西他滨具有活性ATC模型。
我们在本研究中的目的是：1) 测试长春瑞滨与乐伐替尼（或索拉非尼）联合方案中可能的协同作用，2)在 ATC 模型中研究长春瑞滨/乐伐替尼组合的体内抗肿瘤功效。
我们的研究结果表明，在体外ATC 细胞和体内肿瘤中，长春瑞滨单药治疗比乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗更有效。最重要的是，这些药物的伴随组合在 ATC 细胞和 ATC 皮下模型中具有高度协同作用。相比之下，尽管与乐伐替尼相比，单独使用索拉非尼在我们手中显示出更高的体外抗增殖活性，但长春瑞滨和索拉非尼的同时治疗并未显示出这种活性，而是具有明显的拮抗作用。出于这个原因，我们没有在我们的实验环境和我们的动物模型中进一步测试这种组合，而是将我们的努力集中在乐伐替尼加长春瑞滨的协同方案上。
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