为了建立新的前列腺癌临床前模型，我们通过墨尔本泌尿学研究联盟（MURAL）平台收集了 29 名患者的 109 份肿瘤样本。这产生了 10 个新的可连续移植的 PDX。我们重点研究了来自两名 CRPC 患者（27 和 201）的快速尸检样本的四种 PDX，这些患者已经用尽了包括恩杂鲁胺和阿比特龙（abiraterone）在内的多种治疗方法。推测这些侵袭性肿瘤将为药物反应的临床前测试设定一个高阈值。
这些 PDX 从转移到硬脑膜（27.1 和 201.1）、腹股沟淋巴结（27.2）和肺（201.2），并且都生长了多代。对 623 个癌症相关基因进行低覆盖全基因组测序和靶向深度测序的基因组分析表明，尸检标本的特征在早期（G1-3）和晚期（G6-8）世代由相应的 PDX 维持。事实上，原始尸检样本和 PDX 之间在全基因组拷贝数谱方面存在很强的整体一致性。候选基因组改变和组织病理学。
在确定 PDX 忠实地再现了原始样本后，我们更详细地比较了四种 CRPC 转移。患者 27 和 201 的全基因组拷贝数谱不同。在每位患者中，来自患者 27 的尸检样本高度相关（rho=0.923），但来自患者 201 的尸检样本更明显（rho = 0.557）。来自患者 201 的转移瘤之间的差异包括仅在 201.1 中存在的两个错配修复基因MLH1和MSH6的假定致病性改变，以及TP53杂合性的丧失，具有仅存在于 201.2 中的致病性TP53突变。因此，这些新的 PDX 是 CRPC 中观察到的异质性的典型特征。
在我们的外植体系统中，只有 PDX 27.1 对标准剂量 (10 μM) 的 AR 定向疗法作出反应，增殖减少（Ki67 染色）和/或细胞凋亡增加（裂解的半胱天冬酶 3 染色）。在任何肿瘤（包括 27.1）中，在恩杂鲁胺治疗后 AR 定位或前列腺特异性抗原（PSA）表达没有变化，这与该肿瘤中丰富的 AR567es 表达一致。所有其他药物均以 1 μM 浓度进行测试。只有 27.1 对 PARP抑制剂他拉唑帕尼反应较弱，四种肿瘤均对顺铂无反应。这与在任何肿瘤中参与同源重组的基因中缺乏纯合缺陷是一致的。没有一种 PDX 对 CDK4-6 抑制剂 ribociclib 有反应，这可能是由于所有肿瘤中RB1 的纯合缺失，这是对该疗法的一种已知耐药机制。
最后我们从阿比特龙和恩杂鲁胺和化疗失败的男性中建立了 CRPC 的新 PDX，包括具有 NE 特征的 AR 无效肿瘤。重要的是，我们表明所有这些 CRPC 模型都对核糖体产生和功能的双重抑制敏感。现在阿比特龙的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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