选择性 MET 抑制剂卡马替尼（capmatinib）正在多项临床试验中进行研究，无论是作为单一药物还是联合用药。在这里，我们描述了卡马替尼的临床前数据，这些数据支持了合理选择患者的临床生物标志物策略。卡马替尼（INC280）是一种高度选择性和有效的 MET 抑制剂，具有针对具有 MET 激活的临床前癌症模型的体外和体内活性。卡马替尼正在以基于生物标志物的患者选择标准为指导的多项临床试验中作为单一药物和组合进行测试。在这里，我们进一步阐述了卡马替尼的临床前概况，并描述了指导临床生物标志物策略的数据。
卡马替尼之前已经针对 57 种人类激酶进行了筛选，并发现在该组中对 MET 具有选择性。为了扩展这种激酶选择性分析，我们使用 KINOMEscan 选择性筛选平台测量了卡马替尼在一组 442 种激酶和疾病相关变体中的亲和力。在 10 μmol/L 的筛选浓度下，比生化分析中报告的目标 IC50 高1,000 倍以上，九种激酶被评为命中，预定义的临界值是与捕获矩阵与车辆控制相比。这些命中包括 MET 及其两个突变变体。鉴于在比其针对 MET 的活性浓度高得多的卡马替尼浓度下筛选激酶组，我们确定了所有九次命中的结合常数 (Kd)。MET 和两个突变变体的Kd值是亚纳摩尔的，与所有其他命中相比，低约 1,000 或更多。值得注意的是，MET 突变 M1250T 和 Y1235D 对卡马替尼的结合没有显着影响。总之，这些数据证实卡马替尼是一种高度选择性的 MET 抑制剂。
在大型细胞筛选小组中评估了卡马替尼的选择性和细胞活性。在大量细胞系或患者来源的异种移植模型中量化抗肿瘤功效，根据各自模型的基因组谱测试单药或联合治疗。
与其他激酶相比，发现卡马替尼对 MET 具有高度选择性。它对以MET扩增、显着的MET过表达、MET外显子14跳跃突变或通过配体肝细胞生长因子 (HGF) 表达的 MET 激活为特征的癌症模型具有活性。在MET是主要致癌驱动因素的癌症模型中，联合治疗可以进一步增强抗癌活性，例如，通过添加诱导细胞凋亡的 BH3 模拟物。卡马替尼和其他激酶抑制剂的组合导致对MET激活与其他致癌驱动因素共同发生的模型的抗癌活性增强，例如EGFR激活突变。
卡马替尼在临床前模型中的活性与少数合理的基因组特征相关。对卡马替尼作为单一药物有反应的癌症模型的比例很低，这表明基于这些生物标志物的患者选择策略的实施对于临床开发至关重要。卡马替尼也是其他激酶抑制剂对抗 MET 驱动耐药性的合理组合伙伴。总结了所有接受至少一剂卡马替尼治疗的 NSCLC 患者的疗效数据。微信扫描下方二维码了解更多：
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