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乐卫玛/乐伐替尼治疗甲状腺癌

时间:2021-08-04 15:09 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤,仅在美国每年就有超过 60,000 例病例报告。甲状腺癌的发病率在过去几年有所增加。转移性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者通常预后良好。转移性 DTC 通常可以用放射性碘以靶向方式治疗,但随着分化的降低,碘积累的能力会丧失。直到最近,化疗还是晚期甲状腺癌患者的唯一治疗方法,后者不再适合用放射性碘治疗。化学疗法的适度疗效和显着毒性使得医学领域需要紧急进展。甲状腺癌生物学的新见解推动了针对这种疾病的靶向疗法的发展,包括酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼作为 DTC 的补救治疗。

乐卫玛

  2015年,美国食品药品监督管理局批准了第二种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼(乐卫玛),用于治疗放射性碘难治性甲状腺癌。尽管在一项大型 III 期研究中与安慰剂相比显着改善无进展生存期(中位无进展生存期 18.2 个月与 3.6 个月;风险比 0.21;99% 置信区间 0.14–0.31;6个月;风险比 0.21;99% 置信区间 0.14–0.31;6个月;风险比 0.21;99% 置信区间 0.14–0.31;P<0.001),需要在需要频繁减少剂量和延迟的相关中度至重度毒性的背景下证明乐伐替尼的益处。本文回顾了支持使用乐伐替尼作为放射性碘难治性甲状腺癌抢救疗法的证据,重点关注这种新疗法的毒性特征。

  根据监测流行病学和最终结果 (SEER) 数据库,1975 年至 2012 年间,美国常见的内分泌恶性肿瘤甲状腺癌的发病率有所增加,2015 年估计有 62,450 例新病例和 1950 例死亡。发病率不断上升在其他许多国家也有记载。常见的甲状腺癌类型源自滤泡细胞,包括甲状腺乳头状癌 (PTC) 和滤泡状甲状腺癌 (FTC)。这些亚型占所有病例的 90%–95%,统称为分化型甲状腺癌 (DTC)。一般来说,这些是与良好预后相关的惰性肿瘤,这反映在标准手术和放射性碘治疗的长期存活率约为 90%。然而,发生复发性或转移性放射性碘难治性疾病的患者的 10 年生存率仅为 15%–20%。

  在靶向治疗出现之前,化疗是治疗放射性碘难治性滤泡性晚期甲状腺癌患者的唯一选择。阿霉素(具有已知的心脏和血液学毒性)单独使用或与其他化合物联合使用,构成了此类患者姑息治疗的支柱。了解甲状腺癌病理生理学的癌基因通路驱动方法导致了评估酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 抗肿瘤活性的临床试验的发展。这些研究提供了化疗所没有的具有临床意义的抗肿瘤活性的证据,并最终支持美国食品和药物管理局 (FDA) 批准凡德他尼和卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌 (MTC),以及最近的索拉非尼和乐伐替尼用于渐进性放射性碘难治性 PTC 和 FTC。尽管 TKI 具有无进展生存期 (PFS) 益处,但它们与显着且独特的毒性特征相关。此外,当遇到缓慢进展的放射性碘难治性甲状腺癌的无症状患者时,决定何时开始使用 TKI 治疗可能具有挑战性,这是该疾病中相对常见的发现。

  乐伐替尼(乐卫玛)是一种 TKI,靶向 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、RET 和 c-KIT。临床前证据表明,乐伐替尼在各种人类甲状腺癌异种移植物和体外模型中抑制肿瘤生长、肿瘤诱导的血管生成、细胞迁移和侵袭。与在分化型甲状腺肿瘤患者中测试的其他多激酶抑制剂相比,乐伐替尼对酪氨酸激酶受体的 FGFR 家族特别有效。FGFRs 包含三个免疫球蛋白样胞外域、一个跨膜区和一个胞内域,胞内域由分裂的酪氨酸激酶及其羧基末端组成。FGFR 在包括甲状腺癌在内的多种实体瘤中过度表达。肿瘤组织的临床前模型和免疫组织化学分析表明,FGFR1 在滤泡性和乳头状肿瘤中 50%–75% 的细胞中过表达。FGFR2 似乎在正常甲状腺组织中表达,但不在肿瘤中表达。FGFR3 在 25%–50% 的分化良好的滤泡源性甲状腺癌中过度表达。细胞和异种移植模型用 TKI PD173074 处理,已知其可选择性抑制实体瘤中的 FGFR 磷酸化和酪氨酸激酶活性。PD173074 消除 FGFR1 和 3 信号传导与分化的甲状腺肿瘤细胞系的体外和体内生长抑制有关。TPC-1 细胞持续抑制高达 90% 的细胞增殖,用 PD173074 处理的异种移植模型使肿瘤大小减少了约 55%。这些观察结果表明 FGFR 通路在甲状腺癌发病机制和进展中的重要性。对 492 个 PTC 样本的基因组进行的下一代测序分析发现,与其他癌症相比,这种疾病具有较低的突变负荷。FGFR3扩增仅在 1 例中观察到,FGFR2基因融合仅在 2 例中观察到。有证据支持 FGFR 过表达是通过表观遗传调节来调节的。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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