卡马替尼capmatinib在MET阳性实体瘤患者中的1期研究

　　卡马替尼是一种口服的、ATP 竞争性的、高效的 1b 型 MET 抑制剂。在此，我们报告了卡马替尼（capmatinib）在晚期 MET 阳性实体瘤患者中的 1 期剂量递增结果和在晚期非肺肿瘤中的剂量扩展。卡马替尼耐受性良好，在所有研究剂量中均具有可控的安全性。剂量限制性毒性 (DLT) 发生在 200 mg 每日两次 (bid)、250 mg bid 和 450 mg bid 胶囊中；然而，没有报告 600 mg 每天两次（胶囊）的 DLT。

　　卡马替尼在生化 (IC500.13 nmol/L) 和细胞 (IC50~ 1 nmol/L) 测定中，并已证明与其他药物相比具有高选择性大量生物化学和结合测定中的激酶。卡马替尼在动物模型中以可耐受的剂量导致 MET 依赖性肿瘤消退，这些肿瘤类型包括 NSCLC、HCC 和 GBM。这种反应性肿瘤模型中的 MET 依赖性与 MET 基因扩增（NSCLC、HCC）、MET 外显子 14 跳跃突变（NSCLC）、未扩增的显着 MET 过表达（NSCLC）或 MET 及其配体 HGF（GBM）的共表达相关。

　　400 mg bid 的 卡马替尼片剂具有与 600 mg bid 胶囊相当的耐受性和暴露量。未达到最大耐受剂量；推荐的第 2 阶段剂量为 400 mg bid 片剂/600 mg bid 胶囊；在此剂量下，C谷>EC90（在动物模型中对 c-MET 磷酸化的 90% 抑制）有望实现并保持。在剂量扩大患者（N = 38）中，所有队列的最佳总体反应是疾病稳定（胃癌 22%，肝细胞癌 46%，其他适应症 28%）；另外两名基因拷贝数 (GCN) ≥ 6 的适应症患者实现了显着的肿瘤减少。

　　在从一名晚期结直肠癌患者获得的配对活检中，卡马替尼 450 mg bid 胶囊后显示近乎完全的免疫组织化学测定的磷酸化 MET 抑制（H 评分 = 2）。扩展队列中高水平METGCN（GCN ≥6）和 MET 过表达（免疫组织化学 3+）肿瘤的发生率分别为 8% 和 13%；没有遇见观察到突变。因此，卡马替尼的推荐 2 期剂量 (RP2D) 是 600 mg 每天两次胶囊/400 毫克每天两次片剂。卡马替尼耐受性良好，在 RP2D 中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：