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鲁索替尼ruxolitinib在噬血细胞淋巴组织细胞增生症中的作用机制

时间:2021-08-05 09:49 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  噬血细胞淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种通常致命的疾病,其特征是 T 细胞和巨噬细胞过度活化,过度产生促炎细胞因子,包括干扰素-γ (IFN-γ)。此前,我们报道了 JAK 抑制剂鲁索替尼抑制了 T 细胞活化并减轻了 HLH 模型中的炎症,其中穿孔素缺乏 (Prf1-/-) 小鼠感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV)。鲁索替尼(ruxolitinib)抑制 IFN-γ 下游的信号传导,以及其他几种 JAK 依赖性细胞因子。

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  因此,尚不清楚鲁索替尼是通过抑制 IFN-γ 信号传导还是通过其他促炎细胞因子启动的靶向信号传导,在 HLH 中发挥其有益作用。为了解决这个问题,我们在 2 个小鼠 HLH 模型中比较了鲁索替尼和使用 IFN-γ 中和抗体 (αIFN-γ) 获得的效果。在两种模型中,鲁索替尼和 αIFN-γ 都减少了炎症相关性贫血,表明鲁索替尼以 IFN-γ 依赖性方式起作用以逆转这种 HLH 表现。

  相比之下,T 细胞和中性粒细胞的数量和激活状态,以及它们对组织的浸润,用鲁索替尼治疗后显着降低,但在用 αIFN-γ 治疗后它们保持不变或增加。值得注意的是,尽管停用鲁索替尼,LCMV 感染与停用 αIFN-γ 的小鼠相比,Prf1-/-小鼠表现出更高的存活率。这种保护作用可以通过用 αIFN-γ 和中性粒细胞耗竭抗体进行瞬时治疗来模拟。因此,鲁索替尼通过 IFN-γ 依赖性和非依赖性机制发挥作用,通过靶向 T 细胞和中性粒细胞的有害作用来抑制 HLH,后者代表一种未被重视和研究不足的细胞类型,有助于 HLH 发病机制。

  由于 IFN-γ 和许多在 HLH 中升高的细胞因子共享涉及 JAK 的重叠信号通路,我们的实验室已经寻求一种替代治疗方法,该方法以使用口服 JAK 抑制剂鲁索替尼为中心。为此,我们和其他研究人员先前报告说,鲁索替尼可显着减轻原发性和继发性 HLH 小鼠模型的炎症。此外,最近的病例报告揭示了使用鲁索替尼治疗复发或难治性疾病患者的有希望的结果。

  鲁索替尼抑制 JAK1 和 JAK2,JAK1 和 JAK2 除 IFN-γ 外,还作用于多种细胞因子的下游。因此,尚不清楚鲁索替尼的有益作用是仅仅由于其靶向 IFN-γ 信号传导还是来自靶向其他细胞因子信号通路。为了获得进一步的见解,在本研究中,我们在原发性和继发性 HLH 小鼠模型中比较了鲁索替尼的治疗效果与使用 IFN-γ 阻断抗体 (αIFN-γ) 获得的疗效。我们确认 IFN-γ 是 HLH 相关性贫血的主要驱动因素,但发现与 IFN-γ 不同的细胞因子会促进其他过度炎症的体征和症状。支持这一观察结果的是,鲁索替尼和 αIFN-γ 改善了血红蛋白水平和红细胞计数;然而,只有鲁索替尼显着降低了 T 细胞和中性粒细胞的激活和组织浸润。此外,在原发性 HLH 模型中,使用鲁索替尼而非 αIFN-γ 进行短期治疗可带来长期益处,这体现在血清细胞因子水平降低和生存期延长,尽管治疗中断。这种生存优势无法通过同时靶向 IFN-γ 和单个细胞因子(如 TNF-α 或 IL-6)来概括。现在鲁索替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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