希爱力/他达拉非在癫痫患者中的安全性

　　他达拉非（希爱力）是一种选择性 5 型磷酸二酯酶抑制剂，是一种长效口服药物，用于治疗多种病因引起的勃起功能障碍。尽管在服用他达拉非后健康男性出现全身强直阵挛发作的报道，但迄今为止尚未研究他达拉非对发作易感性的影响。因此，本研究的目的是在小鼠的三个急性癫痫试验中研究他达拉非对癫痫阈值以及一些第一代和第二代抗癫痫药物活性的影响。获得的结果表明，他达拉非在最高测试剂量 (20 mg/kg) 下显着降低了静脉戊四唑 (iv PTZ) 癫痫发作测试中第一次肌阵挛抽搐的阈值。它不影响 iv PTZ 中全身阵挛性癫痫发作和前肢紧张的阈值、最大电击癫痫阈值测试中的强直后肢伸展以及 6 Hz 诱发癫痫发作阈值测试中的精神运动性癫痫发作阈值。在电诱发癫痫发作试验中，他达拉非没有改变任何所研究的抗癫痫药物的抗惊厥活性。有趣的是，在 iv PTZ 测试中，他达拉非增强了氯硝西泮的抗惊厥活性并降低了奥卡西平的抗惊厥活性。这些相互作用本质上是药效学，因为他达拉非不会改变血清和脑组织中氯硝西泮和奥卡西平的浓度。此外，他达拉非单独或其与所研究的抗癫痫药物的组合均未对运动协调性（在烟囱测试中评估）、肌肉力量（在握力测试中进行研究）和长期记忆（在被动回避任务中评估）产生任何显着损害）。总之，他达拉非可能会增加肌阵挛性癫痫发作的风险并降低奥卡西平的抗惊厥功效。需要进一步的研究来评估他达拉非在癫痫患者中的安全性。

　　勃起功能障碍被定义为在性交过程中持续或反复无法获得或维持阴茎勃起，是一种非常普遍的疾病，预计到 2025 年将达到 3.22 亿例。它与衰老、生活方式和合并症密切相关，例如心血管疾病、高血压、糖尿病、抑郁症或包括癫痫在内的神经系统疾病。据估计，多达 65% 的癫痫男性会出现勃起功能障碍，这可能与癫痫分泌物或抗癫痫药物治疗引起的内分泌系统异常、精神疾病和社会心理问题有关。

　　使用 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂口服药物治疗目前是勃起功能障碍的一线治疗方法。该类别的三种广泛使用的药物是枸橼酸西地那非（Viagra®，辉瑞，美国）、伐地那非（Levitra®；拜耳公司，德国）和他达拉非（Cialis®；礼来公司，美国）。它们具有相似的作用方式。简而言之，性唤起刺激海绵体平滑肌细胞中的一氧化氮 (NO)/环鸟苷 3',5'-单磷酸 (cGMP) 信号通路。PDE5 抑制剂通过抑制 cGMP 的分解来增加细胞内的 cGMP 水平，从而改善平滑肌松弛并延长阴茎勃起。

　　他达拉非（希爱力）的分子结构与西地那非和伐地那非明显不同，这些结构差异对三种 PDE5 抑制剂的选择性和药代动力学有影响。西地那非和伐地那非不仅与 PDE5 结合，而且还是非常有效的 PDE6 抑制剂。相比之下，他达拉非对 PDE5 的选择性高，对 PDE6 的亲和力低，并能有效抑制 PDE11——一种生理功能不明的酶。三种 PDE5 抑制剂之间最显着的区别是它们的作用持续时间。具体而言，在人类中，西地那非和伐地那非的半衰期约为 4 小时，而他达拉非的半衰期要长得多，约为 17.5 小时。

　　他达拉非（希爱力）较长的半衰期可能会带来长期副作用的风险，包括增加癫痫发作的易感性。结果表明，单次给药两天后，他达拉非在多达 34% 的健康男性中产生了可检测的脑电图变化。在动物研究中，它加速了暴露于高压氧的大鼠癫痫发作的发展。此外，据报道，一名健康的年轻人在服用他达拉非后出现强直阵挛性癫痫发作。因此，他达拉非似乎可能产生促惊厥作用。考虑到上述数据，我们旨在评估他达拉非在小鼠的三种癫痫发作试验中对癫痫发作阈值的急性影响，即在 iv PTZ 输注试验、MEST 试验和 6-Hz 诱导的精神运动性癫痫试验中。此外，他达拉非的较长作用持续时间可能会增加药物相互作用的风险。由于没有他达拉非与抗癫痫药物相互作用的数据，我们还研究了他达拉非对几种第一代和第二代抗癫痫药物活性的影响。微信扫描下方二维码了解更多：