帕纳替尼Ponatinib在CML和Ph阳性ALL患者中显示出临床显著活性

　　许多新诊断为Ph阳性白血病的患者从伊马替尼或第二代药物的靶向治疗中获得了长期的临床益处。然而，许多患者最终会出现对治疗的抵抗。一旦可用的治疗方案用尽，预后很差。　　

　　对先前治疗的反应率是对后续治疗反应的主要预测指标，提供了对最佳可用治疗的预期反应的合理估计。在这项研究中，帕纳替尼在经过大量预处理的CML或Ph阳性ALL患者中具有强大的抗白血病活性，并且反应率显着高于研究治疗前接受的最新尼罗替尼或达沙替尼疗程报告的反应率。

　　在“临床可达到”的浓度下（即在接受每日剂量≥30mg的患者中观察到的ponatinib血液浓度为40nM），ponatinib已显示出针对所有测试的BCR-ABL突变体的临床前活性，并一致抑制了诱变试验中的单突变克隆。19在这项试验中，在慢性期CML患者中，观察到对超过1名患者中存在的所有突变体的反应。在反应不持续的患者中，治疗结束分析未显示出现单一突变。21名患者出现复合突变，主要是那些具有一个或多个突变（主要是T315I）的急变期CML或Ph阳性ALL患者。特别是，在超过1名患者中观察到E255K/T315I、E255V/F317I或T315I/F359V复合突变的发生。这与晚期疾病相关的遗传不稳定性一致，这也与临床前数据一致，该数据显示在临床可达到的ponatinib浓度下，在T315I或E255V单突变背景下出现某些复合突变。BCR-ABL中的复合突变可能依次发生，并且与对其他酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。来自该研究的数据，连同1期数据，没有显示出对帕纳替尼产生耐药性的单一突变。我们推测在疾病的早期阶段使用ponatinib可以防止由突变引起的耐药性的出现。在没有突变的情况下对ponatinib产生耐药性的机制仍有待确定。　　

　　在没有可检测到BCR-ABL突变的慢性期CML患者中，以及在T315I以外的突变患者中，缓解率很高。T315I患者的反应率更高，T315I对所有其他靶向治疗都有抵抗力。然而，多变量分析表明，T315I的存在本身并不是反应的预测因素。相反，这些患者的临床特征可以解释反应率的差异。更年轻、预处理程度较低的患者能够接受更高剂量的帕纳替尼，而不会出现不可接受的不良反应，并且无论其T315I突变状态如何，都有更高的反应率。由于无论突变的存在与否以及类型如何都可以观察到反应，因此可能并非在每种情况下都需要进行突变分析。当然，如果无法获得帕纳替尼，则无需事先进行突变测试，即可对患者进行适当的治疗。然而，作为基线，了解治疗开始时存在的任何突变可能有助于识别可能导致帕纳替尼耐药的预先存在的突变或复合突变的出现。因此，突变分析对于CML患者的治疗仍然很重要。　　

　　在我们的研究中，接受过较少酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的反应率往往更高。在接受过一种酪氨酸激酶抑制剂治疗的慢性期CML患者中，19人中有15人（79%）有主要细胞遗传学反应，而98人中有66人（67%）在既往接受过两种酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现主要细胞遗传学反应。在对接受尼罗替尼、达沙替尼或博舒替尼治疗的伊马替尼耐药或副作用患者的研究中，报告的主要细胞遗传学缓解率为48%至63%。在伊马替尼和尼罗替尼或达沙替尼治疗失败的患者中，关于第二代酪氨酸激酶抑制剂活性的数据很少，但据报道慢性期CML患者的主要细胞遗传学反应率为32%至50%，响应时间有限。　　

　　在我们的研究中，只有8.9%的接受帕纳替尼治疗的患者发生了严重的动脉血栓事件（包括心血管、脑血管和外周血管事件）（治疗相关事件，2.9%）。然而，美国帕纳替尼的处方信息(USPI)最近包含了一个关于动脉血栓事件的黑框警告。2012年12月USPI最初报告的这些事件的发生率为7.6%的严重不良事件和11.4%的所有不良事件，无论严重与否（试验中所有患者的中位暴露持续时间为11个月）。提交并接受我们的手稿后，继续参加试验的患者额外暴露13个月的数据显示，严重动脉血栓事件的累积发生率为11.8%；所有动脉血栓事件的发生率，无论严重与否，为17.1%。当考虑更长的患者暴露时间时，单位时间内这些事件的发生率不会随时间变化。　　

　　然而，不良事件的累积已促使正在进行的帕纳替尼试验的部分临床搁置，以及发起人终止了帕纳替尼与伊马替尼的一线随机试验。了解这些帕纳替尼相关事件对于接受帕纳替尼治疗的患者至关重要。在这项研究中，动脉血栓形成事件主要在有记录的缺血状况或基线时具有一种或多种危险因素的患者中观察到。应仔细监测具有这些临床特征的患者。需要更多数据来确定可归因于帕纳替尼的心血管风险以及这些事件背后的作用机制。调查干预措施（例如使用阿司匹林或其他抑制血小板聚集的药物）是否可以降低这些事件的风险也很重要。然而，据报道，ponatinib对血小板聚集有轻微的抑制作用。在接受其他BCR-ABL靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中也观察到了心血管不良事件，包括接受尼罗替尼治疗的患者的外周动脉闭塞性疾病。　　

　　总之，ponatinib在CML和Ph阳性ALL患者中显示出临床显着活性。详情请扫码咨询：