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奥希替尼9291的疗法

时间:2021-08-05 14:03 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  奥希替尼9291是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,对具有EGFR癌基因的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的EGFR激活突变和EGFRT790M 突变具有高度选择性瘾。尽管已证明奥希替尼在一线和二线环境中具有疗效,但患者不可避免地会产生耐药性,迄今为止,除了针对特定个体的化疗和局部消融治疗之外,没有进一步明确的治疗选择。是考虑在NSCLC的高度异质性肿瘤和自适应细胞信号传导途径中的,所获取的奥希替尼9291电阻是高度异质性,包含EGFR-依赖和不依赖 EGFR 的机制。此外,来自重复血浆基因分型分析的数据强调了在一线和二线环境中使用奥希替尼时,耐药机制的频率和优势存在差异,这是选择压力和克隆进化差异的潜在原因。

奥希替尼9291

  奥希替尼9291疗法

  既往 EGFR-TKI 治疗失败后的奥希替尼治疗

  国际 1/2 期 AURA 试验首次记录了奥希替尼治疗 EGFR-TKIs 先前治疗期间疾病进展的晚期EGFR突变 NSCLC患者的临床疗效。在这项研究中,奥希替尼在集中确认的 T790M 突变患者(n = 127)中实现了 61%(95% 置信区间 [CI]:52-70)的 ORR。在同一人群中,中位 PFS 为 9.6 个月(95% CI:8.3 至未达到),未来试验的推荐剂量设定为 80 mg/天。随后的 AURA 2 期扩展研究和开放标签的 2 期 AURA2 试验证实了奥希替尼作为 EGFR-TKI 后治疗对EGFR患者的安全性和有效性-具有 T790M 突变的突变 NSCLC。

  在随机国际 3 期 AURA3 试验中进一步研究了奥希替尼,该试验在先前 EGFR-TKI 治疗期间进展后的 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者中比较了该化合物与铂-培美曲塞联合化疗。奥希替尼治疗患者的中位 PFS 是铂类化疗患者的两倍以上(10.1 个月与 4.4 个月,风险比 [HR]:0.30;95% CI:0.23–0.41,P < 0.001)。此外,奥希替尼的 ORR 为 71%,而铂类化疗的 ORR 为 31% (P < 0.001)。值得注意的是,奥希替尼治疗的耐受性也很好,3 级不良反应的发生率低于化疗组(23% 对 47%)。来自 AURA 和 AURA2 试验的预先计划汇总分析的长期随访数据证实了奥希替尼在 T790M 阳性 EGFR-TKI 预治疗患者中的疗效。中位总生存期 (OS) 为 26.8 个月(95% CI:24.0-29.1 个月),12 个月生存率为 80%。这些惊人的结果导致食品和药物管理局 (FDA) 批准奥希替尼用于治疗转移性EGFR突变的 NSCLC患者,该患者在先前的 EGFR-TKI 治疗后出现获得性 T790M 突变。

  奥希替尼9291作为一线治疗

  在出现 T790M 二级突变的情况下,奥希替尼作为一种补救疗法显示出令人印象深刻的临床结果后,研究了使用奥希替尼进行一线治疗以避免这种获得性耐药性。FLAURA 3 期试验在 556 名先前未经治疗的晚期EGFR突变阳性 NSCLC患者中直接比较了奥希替尼与标准第一代 EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的疗效和安全性。在这项随机、双盲研究中,所有入组患者的基线肿瘤组织样本中均存在外显子 19 缺失或 L858R 突变。与第一代 EGFR-TKI 治疗相比,奥希替尼治疗后的主要终点,即研究者评估的 PFS 显着更长(18.9 个月与 10.2 个月,HR:0.46,95% CI:0.37–0.57;P < 0.0001)。在 ORR 方面没有报告显着差异(奥希替尼和标准 EGFR-TKI 治疗分别为 80% 和 76%,优势比 [OR]:1.27;95% CI:0.85–1.90;P = 0.24),但在中期分析中,虽然只有 25% 成熟,但显示出 OS 更好的早期趋势,与标准 EGFR-TKI 治疗相比,奥希替尼治疗后死亡风险降低了 37%(HR:0.63; 95% CI:0.45–0.88,P = 0.0068)。此外,与第一代 EGFR-TKI 相比,奥希替尼的耐受性更好,3 级或更高的不良反应更少(34% 对 45%)。鉴于这些结果,无论 T790M 状态如何,奥希替尼已被推进为具有激活EGFR突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗。尽管有这些结果,用第一/第二代 EGFR-TKI 继以奥希替尼进行测序治疗的可能性可能是具有一致数据的潜在替代方案,但仅适用于发生 T790M 突变的患者。

  奥希替尼9291对中枢神经系统转移瘤的疗效

  中枢神经系统 (CNS) 转移是具有EGFR突变的晚期 NSCLC 患者的常见不良预后因素,在使用 EGFR-TKI 治疗期间发生在大约 30% 的患者中。奥希替尼在临床前研究和临床试验中均显示出出色的 CNS 渗透性,作为EGFR突变 NSCLC患者的一线和二线治疗。在 AURA3 3 期研究的稳定、无症状脑转移患者亚组中评估了二线奥希替尼的 CNS 疗效。奥希替尼的中位 CNS PFS 为 11.7 个月,而化疗为 5.6 个月(HR:0.32;95% CI:0.15–0.69;P = 0.004),并且反应也很持久。在数据截止点(2016 年 4 月 15 日),有一个或多个可测量 CNS 病变的患者的 CNS ORR 分别为 70% 和 31%,分别对奥希替尼和铂-培美曲塞治疗有反应(OR:5.13;95 % CI:1.44–20.64;P = 0.015)。

  3 期 FLAURA 研究还揭示了奥希替尼在一线治疗中的高 CNS 疗效。在记录有 CNS 转移的患者中,标准 EGFR-TKI 的中位 CNS PFS 为 13.9 个月(95% CI:8.3 个月至无法计算),但奥希替尼未达到(95% CI:16.5 个月至无法计算)(HR: 0.48;95% CI:0.26–0.86;P = 0.014)。值得注意的是,与对照组相比,奥希替尼组中出现新脑病变的患者较少(12% 对 30%),这支持了奥希替尼在新中枢神经系统病变发展中的保护作用。奥希替尼在软脑膜转移 (LM) 中也表现出令人鼓舞的活性,无论是在一线还是二线。总之,这些发现进一步证实了奥希替尼在EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗中的应用。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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