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AXL高表达与奥希替尼AZD9291的低反应率相关

时间:2021-08-05 14:52 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  一种新型 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼(AZD9291)对EGFR患者具有显着疗效- 突变的肺癌。然而,一些患者对奥希替尼表现出内在耐药性和反应不足。该研究表明,奥希替尼通过抑制负反馈回路来刺激 AXL。激活的 AXL 与 EGFR 和 HER3 在维持细胞存活和诱导对奥希替尼耐受的细胞出现方面相关。AXL 抑制降低了暴露于奥希替尼的过表达 AXL 的 EGFR 突变肺癌细胞的活力。与单独使用奥希替尼相比,在初始或耐受阶段添加 AXL 抑制剂可减小肿瘤大小并延迟肿瘤再生长。AXL 在 EGFR 突变肺癌的临床标本中高表达,其高表达与对 EGFR-TKI 的低反应率相关。

AZD9291

  具有表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变(例如外显子 19 缺失和 L858R 突变)的非小细胞肺癌 (NSCLC) 对第一代和第二代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 有反应,包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼。然而,20-30% 的EGFR突变的 NSCLC 患者对 EGFR-TKI 不敏感,并且在临床上无反应。关于固有电阻的机理几个因素之前已经报道包括EGFR-T790M突变,EGFR-exon20插入,肝细胞生长因子的过度表达(HGF),和BIM缺失多态性。此外,大约 30% 的响应者在 6 个月内经历了由于获得性耐药的早期复发。看门人突变EGFR-T790M 是获得性耐药的最常见原因,大约 50% 的第一代和第二代 EGFR-TKI 获得性耐药的患者可检测到。

  奥希替尼(AZD9291)是第三代 EGFR-TKI,抑制具有激活突变和/或 T790M 耐药突变的 EGFR,但不抑制野生型 EGFR 或其他激酶,如 AXL、AKT1 或 HER3;因此,它被称为突变 EGFR 特异性抑制剂。它被批准用于治疗对第一代或第二代 EGFR-TKI 产生耐药性的EGFR-T790M 阳性 NSCLC 患者。已知这些肿瘤通过获得EGFR-C797S 突变、T790M 突变丢失、旁路通路激活和组织学转化(包括小细胞转化)等机制获得对奥希替尼的耐药性。奥希替尼在临床干预的一线环境中的疗效备受关注。最近的一项 III 期临床试验 (FLAURA) 表明,在EGFR突变的 NSCLC患者中,接受一线奥希替尼治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 比接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者更长。根据FLAURA研究结果,奥希替尼一线治疗被认为是EGFR突变NSCLC患者的标准治疗之一.然而,也有人指出,与其他 EGFR-TKI 观察到的情况类似,一组患者对奥希替尼治疗表现出内在耐药性和反应不足。此外,即使在应答者中,完全应答率也非常低 (3%),并且大多数患者中残留病灶。这种残留病灶可能成为疾病复发的基础。因此,需要了解 EGFR-TKI 初治EGFR突变 NSCLC 中奥希替尼的内在耐药性和早期难治性的分子机制,以建立新的治疗方法。

  目前的研究旨在阐明在EGFR突变的 NSCLC 细胞中诱导对奥希替尼耐受的分子机制,包括 AXL 信号在初始和耐受阶段的作用。我们确定 AXL 与其他分子相互作用,包括 EGFR 和 HER3,并维持暴露于奥希替尼的肿瘤细胞的存活。在肿瘤细胞衍生的异种移植物 (CDX) 模型和患者衍生的异种移植物 (PDX) 模型中使用特定的 siRNA 或化合物抑制 AXL 降低了暴露于奥希替尼的肿瘤细胞的活力,抑制了 DT 细胞的出现,并延迟了肿瘤的复发。

  TKI治疗癌基因驱动的肿瘤的功效是有限的,由于经由多个反馈机制特定信号传导途径的再活化,这表明需要开发治疗方法以有效地治疗这些癌症。目前的研究是为了研究因 NSCLC 暴露于奥希替尼而出现的主要反馈机制,确定由于 AXL 的激活引起的适应性反应的发生,AXL 通过阴性结合 HER 家族蛋白 EGFR 和 HER3涉及抑制 SPRY4 的反馈循环。我们之前证明了 SPRY4 在间充质样KRAS 中的作用- 突变型肺癌,其中 FGFR1 主要表达但被负调控萌芽蛋白抑制,包括 SPRY4。这是第一份报告,SPRY4 可能是肺癌中 AXL 信号传导的潜在负调节因子,其具有使用奥希替尼治疗的驱动癌基因。

  总之,这项研究表明,在用 EGFR-TKI 奥希替尼(AZD9291)治疗的 EGFR 驱动的 NSCLC 细胞中,高水平的 AXL 激活具有生物学意义。我们的研究结果证明了 AXL 在EGFR突变的肺癌对奥希替尼的内在耐药性和奥希替尼耐受细胞的出现中的关键作用。这些结果表明,在初始阶段使用奥希替尼和 AXL 抑制剂的组合进行治疗可能会阻止对奥希替尼的内在耐药性的发展以及在过度表达 AXL 的EGFR突变肺癌中出现耐药细胞。微信扫描下方二维码了解更多:

奥希替尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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