肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是常见的肺癌类型。在传统的抗癌治疗中,表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被证明对EGFR突变患者有益。然而,EGFR 野生型 NSCLC 患者通常对 EGFR-TKI 没有反应。zeste homolog 2 (EZH2) 增强子是PRC2 复合体中的关键分子,在表观遗传调控中起重要作用,并在变异肿瘤中过表达。据报道,EZH2 抑制剂可使变异肿瘤细胞对抗癌药物敏感。本研究旨在探讨 EZH2 抑制剂 GSK343 和 DZNep 与易瑞沙吉非替尼联合使用是否可以逆转 EGFR 野生型 NSCLC 细胞中的 EGFR-TKI 耐药性。
方法
来自癌症基因组图谱(TCGA)的非小细胞肺癌患者[502例肺鳞癌患者,包括49例癌旁肺组织和513例肺腺癌(LUAD)患者,包括59例癌旁肺组织]的RNA测序数据进行了分析EZH2 表达。通过RT-PCR在我们研究所(TJMUGH)的40个NSCLC组织癌症样本及其相应的癌旁组织中验证了EZH2的表达。对用 siRNA 或 EZH2 抑制剂处理的 A549 和 H1299 细胞进行细胞活力和细胞凋亡分析以及通过蛋白质印迹法进行 EGFR 通路蛋白表达分析。
结果
根据 TCGA 和 TJMUGH 的数据,EZH2 在人类 NSCLC 组织中上调,并且与 LUAD 患者的不良预后相关。GSK343 和 DZNep 都使 EGFR 野生型 LUAD 细胞(A549 和 H1299)对易瑞沙吉非替尼敏感,并通过下调 EGFR 和 AKT 的磷酸化以及诱导细胞凋亡来抑制体外细胞活力和增殖。EZH2抑制剂(GSK343或DZNep)与吉非替尼的共同给药对肿瘤活性、细胞增殖和细胞迁移的体外和体内抑制作用比单药给药更强。
结论
这些数据表明,EZH2抑制剂与EGFR-TKI联合治疗可能是治疗EGFR野生型NSCLC患者的有效方法,这些患者不想接受传统的化疗治疗。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,具有早期转移、高死亡率和生存率低的特点。非小细胞肺癌(NSCLC),包括肺腺癌(LUAD)、鳞状细胞癌(LUSC) 和大细胞癌约占所有肺癌病例的 85%。尽管肺癌的临床诊断和相关治疗策略取得了进展,但晚期疾病患者的 5 年总生存率 (OS) 仅为 11-16% 。缺乏促进早期疾病和癌症转移诊断的生物标志物仍然是 NSCLC 治疗的关键挑战之一。因此,深入了解促进 NSCLC 发生发展的分子机制对于开发特定的诊断方法以及设计个性化和有效的生理策略至关重要。
EZH2在包括肺癌在内的多种肿瘤中过度表达。据报道,EZH2 抑制剂可使多种类型的肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏感。在本研究中,我们研究了 EZH2 抑制剂在逆转 EGFR-WT NSCLC 细胞对吉非替尼获得性耐药中的作用。我们证明 EZH2 在人 NSCLC 组织中上调,并且这种上调与 LUAD 患者的不良预后相关。GSK343 和 DZNep 均使 EGFR-WT LUAD 细胞(A549 和 H1299)对吉非替尼敏感,并通过下调 EGFR 和 AKT 的磷酸化并诱导细胞凋亡来抑制体外细胞活力和增殖。这些 EZH2 抑制剂与吉非替尼的共同给药对肿瘤活性的抑制作用比单独给药任何一种药物都要强。
鉴于 EZH2 在肿瘤发生和发展中的重要作用,研究人员开发了各种 EZH2 抑制剂,并通过体外实验和临床研究对其进行了评估。EZH2抑制剂可以增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性,从而增强药物的疗效。据报道,EZH2 在肿瘤细胞对小细胞肺癌化疗药物的获得性耐药中起重要作用。例如,加德纳等人。据报道,化疗药物通过 EZH2 的甲基化诱导 H3K27me3 在 SLFN11 上的积累,从而导致部分染色质凝聚并抑制 EZH2 表达。在 NSCLC 中,EZH2 抑制剂可有效提高 BRG1 和 EGFR 突变肺癌患者对依托泊苷的敏感性。抑制 EZH2 表达可有效逆转 NSCLC 对铂类化疗的耐药性。EZH2抑制剂DZNep和组蛋白去乙酰化酶抑制剂Novelitar的组合可以显着抑制NSCLC细胞增殖并诱导细胞凋亡。EZH2 抑制剂还增强了肝癌细胞对索拉西尼的敏感性。在这项研究中,我们发现 EZH2 沉默增强了对吉非替尼耐药细胞的易瑞沙吉非替尼敏感性。为了进一步研究 EZH2 抑制剂和吉非替尼的组合对原代吉非替尼耐药细胞的影响,我们用 EZH2 抑制剂 DZNep 和 GSK343 处理了 EGFR-WT NSCLC 细胞系 A549 和 H1299。任一抑制剂与吉非替尼的共同给药比单独使用任何单一药物更能强烈地抑制细胞增殖和迁移。此外,联合治疗显着抑制了 AKT 的磷酸化,后者在 EGFR 下游被激活。我们还发现 EZH2 抑制剂与吉非替尼的共同给药在体内对原代吉非替尼耐药细胞发挥了良好的肿瘤抑制作用。
肺癌仍然是威胁人类生命的恶性肿瘤。EGFR靶向药物为这些肿瘤提供了新的治疗选择。EZH2抑制剂也提供了新的治疗概念。在这项研究中,我们发现 EZH2 抑制剂和易瑞沙吉非替尼的治疗组合可以在体内和体外显着抑制原代吉非替尼耐药细胞的肿瘤生长和转移。我们的研究结果为未来肺癌的临床治疗指明了新的方向。微信扫描下方二维码了解更多:
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