维奈托克venetoclax耐药的途径和机制

　　维奈托克（venetoclax）是一种 BCL-2 抗凋亡蛋白的“BH3 模拟物”拮抗剂，其获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病是转化凋亡研究的一个重要里程碑。维奈托克已经获得了急性髓系白血病的“突破性”指定，并且正在许多其他类型的肿瘤中进行研究。然而，对 BCL-2 抑制剂单药治疗的耐药性可能会迅速发生。多项研究表明，另外两种主要的抗凋亡 BCL-2 家族蛋白 BCL-XL和 MCL-1，是对 维奈托克耐药的主要决定因素。

　　这为合理地将 维奈托克与其他靶向药物组合以规避耐药性开辟了可能性。在这里，我们总结了最有希望的组合，并重点介绍了那些已经在临床试验中的组合。人们也越来越认识到，不同的肿瘤对单个 BCL-2 家族蛋白表现出不同程度的成瘾性，并且需要改进当前的“BH3 分析”技术。最后，迫切期待BCL-XL和 MCL-1的有效和选择性拮抗剂的成功临床开发。

　　维奈托克可在一些复发/难治性 CLL 患者中诱导微小残留病 (MRD) 阴性 CR。MRD 阴性已被证明是 CLL 长期结果的有力预测因子，不考虑治疗方式和类型。基于作为单药治疗复发/难治性 (R/R) 急性髓系白血病 (AML) 患者的有希望的疗效，以及在一线环境中与低甲基化药物 (HMA) 联合使用的非常令人鼓舞的结果，维奈托克与 HMAs 联合，也获得了 FDA 的“突破性治疗指定”，用于无法接受强化化疗的先前未经治疗的 AML 患者。

　　维奈托克是一种真正的“BH3 模拟物”（一种能够通过模拟促凋亡蛋白的 BH3 结构域结合和拮抗 BCL-2 家族抗凋亡蛋白的小分子）。如下文进一步讨论，许多其他化合物最初被认为是 BH3 模拟物，但后来发现通过其他机制诱导肿瘤细胞死亡。多年来努力开发蛋白质-蛋白质的小分子抑制剂在ABT-737的发现达到高潮的相互作用，第一真正BH3模拟物和抗凋亡蛋白BCL-2，BCL-X的特异性拮抗剂大号，和BCL一种临床上相关的类似物，ABT- 263（navitoclax），很快被开发，但在该药物的临床试验中观察到的显着靶向（通过 BCL-XL抑制）血小板减少限制了其临床应用。

　　由于 BCL-XL是血小板的关键促存活因子，维奈托克（以前的 ABT-199、GDC-0199）是通过逆向工程合理设计的，使用 navitoclax 的化学支架来生成专门针对 BCL-2 的分子，同时保留 BCL-XL和血小板。像 ABT -737 和 navitoclax，维奈托克也抑制 BCL-w。图解描述了维奈托克的作用机制。维奈托克口服吸收良好（至少 65%），主要通过肝脏代谢清除（约给药剂量的三分之二），其余（可能未吸收的母体药物）作为母体药物排泄，其硝基还原代谢物在粪便。