其他淋巴肿瘤中的维奈托克venetoclax耐药情况

　　滤泡性淋巴瘤 (FL)

　　BCL-2 的抗细胞凋亡功能是在其在 FL 中过表达的背景下发现的，其特征是 14 号和 18 号染色体之间的易位，将BCL-2基因与免疫球蛋白重链基因并置。FL 细胞对维奈托克（venetoclax）的敏感性已被证明与其 BCL-2/BIM 比率相关，表达较高 BIM 水平的细胞更容易受到影响。维奈托克抗性细胞增加了磷酸化 ERK、磷酸化 BIM 和最初、增加的磷酸化 AKT 和自噬标志物。可以通过选择性 ERK/AKT 抑制或抗 CD20 抗体治疗来防止获得这些抗性表型。在 FL 细胞系中，地塞米松和 BCR 信号抑制剂协同诱导细胞凋亡，伴随着 BCL-XL 的下调、ERK1/2 磷酸化的抑制和非磷酸化 BIM 的积累。高 BCL-2 表达FL 细胞系对这些药物的敏感性较低，这种现象可以被维奈托克逆转。然而，BCL-XL过表达可以防止对地塞米松、BCR 通路抑制剂和维奈托克的细胞凋亡反应。

　　弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)

　　在通过长期暴露于维奈托克产生的维奈托克抗性 DLBCL 细胞系中，观察到大量的 AKT 激活和 MCL-1 和 BCL-XL的上调（导致 BIM 的隔离）。双重 PI3K/mTOR 抑制剂，NVP -BEZ235 以及 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib 下调 MCL-1 并使这些抗性细胞对维奈托克重新敏感。一种小干扰 (si) RNA 方法下调 AKT、MCL-1 和 BCL- XL证明了这些细胞存活因子中的每一个在介导对维奈托克的抗性中的作用。

　　急性淋巴细胞白血病 (ALL)

　　在儿童 ALL 的异种移植研究中，同时抑制 BCL-2 和 BCL-XL似乎是抗白血病功效所必需的，BCL-XL表达是对维奈托克反应不佳的关键预测因素。 然而，混合谱系白血病(MLL)-重排 ALL 已被证明是一个显着的例外，保留对 BCL-2 单独抑制的显着敏感性。 具体而言，t(4;11) 的 MLL-AF4 融合蛋白产物导致高水平的 BCL -2 表达和对维奈托克的敏感性，以及与体内标准诱导型化疗的协同作用。BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和维奈托克的组合在体外对费城染色体阳性 (Ph+) ALL具有高度协同作用。 此外，达沙替尼和普纳替尼，通过它们对 Lck/Yes 新奇 (LYN) 的影响) 酪氨酸激酶，可能会诱导 BIM 并抑制 MCL-1 的上调，从而可能规避维奈托克耐药性的发展。达沙替尼和维奈托克组合对患者来源的 Ph+ALL 样本和小鼠异种移植模型具有协同作用，主张在 Ph+ALL 中进行该方案的临床试验。

　　套细胞淋巴瘤（MCL）

　　原代 MCL 细胞对维奈托克高度敏感，BCL-2/(BCL-XL+ MCL-1) 信使 RNA (mRNA) 比率高度预测维奈托克敏感性。与 CLL 一样，节点微环境介导的 NF- κB 激活和随后的 BCL-XL上调赋予对维奈托克的抗性。有趣的是，随后的凋亡启动丧失可以通过 II 型糖工程抗 CD20 单克隆抗体 obinutuzumab 来克服，该抗体可阻断 BCL-XL通过 NF-κB 抑制诱导。如上所述，依鲁替尼可以动员 CLL 中的恶性淋巴细胞从其淋巴结微环境生态位中转移，并阻止其随后的组织归巢。依鲁替尼在复发性 MCL 中具有高度活性并获得 FDA 批准，并且依鲁替尼动员的 MCL 细胞似乎对维奈托克高度敏感。因此，这种组合正在临床试验中进行探索。在人类 MCL 样鼠淋巴瘤细胞中描述的一种独特的维奈托克耐药机制涉及 BCL-2 BH3 结构域内的突变（F101C、F101L）的获得，这些突变会损害维奈托克的结合。此外，BAX 的突变（ G179E) 干扰其锚定到线粒体膜上，已被记录在抗维奈托克的人类 MCL 细胞系中。

　　多发性骨髓瘤 (MM)

　　在 MM 中，维奈托克致死率可能仅限于具有相同 t(11;14) 的子集，该子集是 MCL 的标志并导致细胞周期蛋白 D1 过度表达。MM 高度依赖于 MCL-1（尽管一个子集上瘾BCL-XL存活），CDK9 抑制剂通过 MCL-1 下调对 MM 细胞发挥有效的细胞毒性。虽然高水平的 BCL-2 表达在 MM 中很常见，但体外和异种移植研究使用维奈托克、A-1331852 和 A-1155463、BCL-XL 的选择性抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米（导致恶性细胞中 c-MYC 依赖性诱导 NOXA 并随后中和 MCL-1) 表明 BCL-XL和 MCL-1 对 MM 细胞的存活可能比 BCL-2 更重要。在这些研究中，对 维奈托克的敏感性与高 BCL-2 相关（BCL-XL或 MCL -1) 表达比率。事实上，共表达 BCL-2 和 BCL-XL 的MM 细胞对 A-1155463 敏感但对维奈托克敏感，并且在共表达 BCL-2 的 MM 异种移植模型中对维奈托克耐药表达所有三种主要抗凋亡蛋白的 MM 异种移植模型对硼替佐米和 A-1331852 的组合比对硼替佐米和维奈托克的组合更敏感。在谷氨酰胺缺乏的情况下，MM 细胞诱导 BIM，但其与 BCL-2 的结合增强，使细胞能够持续存活，但也为它们通过维奈托克诱导细胞凋亡做好准备。因此，靶向谷氨酰胺代谢代表了一种有吸引力的合成致死使 MM 细胞对维奈托克敏感的策略。

　　与与 BCL-2 的 BH3 结构域结合的 navitoclax 和维奈托克不同，BCL-2 IP3 Receptor Disruptor-2 (BIRD-2) 是一种诱饵肽，可与 BCL-2 的 BH4 结构域结合并破坏其与肌醇的相互作用。 1, 4, 5-三磷酸 (IP3) 受体。BCL-2/IP3 相互作用通常会抑制促凋亡 Ca++信号，并且 BIRD-2 已被证明在 CLL、MM 和FL 细胞，包括对 navitoclax、维奈托克或依鲁替尼耐药的细胞。[98] 此外，将 BIRD-2 与 navitoclax 或维奈托克结合可增强 BH3 模拟物单独诱导的细胞凋亡。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。