探讨易瑞沙吉非替尼在全脑放射治疗(WBRT)过程中穿透血脑屏障(BBB)的能力。
入选本研究的是符合条件的患者,他们被诊断为来自 NSCLC 的 BM。吉非替尼以 250 毫克/天的剂量给药,持续 30 天,然后与 WBRT (40 Gy/20 F/4 w) 同时进行,随后维持治疗。在吉非替尼给药后 30 天和 WBRT 后 10、20、30 和 40 Gy 时收集连续 CSF 和血液样本。收集 13 名接受吉非替尼治疗的无 BM 患者的 CSF 和血浆样本作为对照。CSF 和血浆吉非替尼水平通过 LC-MS/MS 测量。
结果
15 名 BM 患者完成了易瑞沙吉非替尼加 WBRT。BM 患者吉非替尼的 CSF-血浆比值高于非 BM 患者(1.34%vs.0.36%,P< 0.001)。吉非替尼的脑脊液/血浆比值随着WBRT剂量的增加而增加,并在30 Gy时达到峰值(1.87±0.72%),明显高于0 Gy时的1.34±0.49%(P= 0.01)。脑部病变进展的中位时间和中位总生存期分别为 7.07 和 15.4 个月。
结论
易瑞沙吉非替尼的 BBB 通透性随着 WBRT 剂量的增加而增加。
约20-40%的患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)发展脑转移(BM)。NSCLC BM 的预后非常差,接受全脑放射治疗 (WBRT) 的患者的中位总生存期 (OS) 约为 3-6 个月。由于大多数潜在药物穿过血脑屏障 (BBB) 的能力有限,全身化疗的作用存在争议。
研究表明 BBB 的完整性在 BM 存在下被破坏,并且 BBB 在肿瘤 > 0.25 mm 的 BM 小鼠模型中发生渗漏。此外,BM 相关血管扩张并含有许多分裂的内皮细胞。Qin et al报道了BM 患者在99MTc-GH 成像中收集 Count/pixel 数据,显示脑肿瘤区域的图像强度比正常脑区域高 22%,证明了脑肿瘤对 BBB 的破坏作用。 .
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs) 在全球范围内对 NSCLC 人群中发挥着重要的治疗作用。吉非替尼和厄洛替尼是口服EGFR-TKI的,在亚洲已被批准谁没有接受过化疗,或作为一线治疗那些有EGFR激活突变[晚期NSCLC患者。最近,吉非替尼和厄洛替尼已被用于治疗来自非小细胞肺癌的 BM 患者,据报道对 BM 有效,有效率(RR)为 10-58.3%,疾病控制率(DCR)为 22-77%。选择的患者,带来3-9.7个月的中位无进展生存期(PFS)和8.3-18.9个月中位OS。而对于携带 EGFR 突变的患者,Park 报告说大脑中的 RR 高达 83%。另一项研究也报告了 EGFR 突变型患者与宽型患者相比更长的 PFS。
EGFR-TKI 与同步 WBRT 对 BM 的 NSCLC 患者的作用尚不确定。一些研究表明,EGFR-TKI 与同步 WBRT 的组合具有良好的临床活性。Ma 等报道,在 21 名 NSCLC 患者(EGFR 非选择)中,同时接受 WBRT 和吉非替尼治疗的 BM 的 RR 和 DCR 分别为 81% 和 95%。Welsh 等人报道,同时接受厄洛替尼和 WBRT 治疗的患者的 RR 为 86%,中位 OS 为 11.8 个月。对于 BM 的 NSCLC 患者的此类治疗尚未达成共识。未来的研究应关注 EGFR-TKI 与同步 WBRT 在 BM 患者中的作用以获得更多证据。
基于 EGFR-TKI 的疗效,目前正在研究 EGFR-TKI 的脑脊液 (CSF) 渗透。小分子量易瑞沙吉非替尼可能具有穿透 BBB 的能力。研究报道,吉非替尼和厄洛替尼的CSF渗透率约分别为[1-1.3%和2.77-7%。EGFR-TKI的CSF渗透率相对较低。
研究发现 BBB 可以被辐射破坏。一些研究报道,脑部放疗增加了抗癌药物如伊立替康、MTX 和顺铂对脑脊液的渗透。秦等报道称,脑肿瘤患者接受 20 Gy 剂量的脑照射和静脉注射 MTX 后,CSF-MTX 浓度增加了三倍。然而,加入 WBRT 是否会增加吉非替尼穿过 BBB 的渗透性仍然未知。在这项前瞻性研究中,我们评估了 WBRT 期间吉非替尼穿过 BBB 的渗透性,以试图获得有关吉非替尼治疗与同步 WBRT 在 BM NSCLC 患者中的疗效和安全性的信息。
在药代动力学上,我们的研究支持 EGFR-TKI 与同步 WBRT 联合治疗 BM 患者,尤其是对于 EGFR 突变激活的患者。可以进行进一步的研究来比较吉非替尼和 WBRT 的同步和序贯治疗。目前尚不清楚 EGFR-TKI 联合 WBRT 是否优于单独 EGFR-TKI 治疗 BM 的 NSCLC,尤其是对于 EGFR 突变激活的患者。此外,易瑞沙吉非替尼的CSF水平可能与脑部病变患者不同,BM中BBB的破坏可能比周围组织更严重。在抗癌治疗的中枢神经系统药代动力学研究中,研究脑肿瘤内的药物浓度似乎更合理。微信扫描下方二维码了解更多:
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