达拉非尼和曲美替尼联合治疗疗效

　　研究达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAFV600 突变阳性不可切除和转移性黑色素瘤在 100 多名日本真实世界患者中的安全性和有效性。中期上市后监测（PMS）分析的监测期为2016年6月至2018年11月，共纳入112例接受达拉非尼和曲美替尼治疗的不可切除的转移性BRAFV600黑色素瘤患者。

　　结果

　　安全性分析集包括 112 名患者，几乎所有患者都患有 IV 期疾病 (n = 97, 86.61%)，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1 (n = 102, 91.07%)，平均（标准差）乳酸 基线时脱氢酶水平为 354.3 (456.4) U/L (n= 105)。dabrafenib 的中位日剂量为 300.0 mg/天（118-300），而曲美替尼的中位日剂量为 2.00 mg/天（1.0-4.0）。84 名患者（75%）报告了药物不良反应（ADR），常见的 ADR（发生率 ≥ 5%）为发热（n = 49, 43.75%）、肝功能异常（n = 11, 9.82%）、皮疹和血肌酸磷酸激酶升高（各n = 9，8.04%）和结节性红斑（n = 6, 5.36%)。本研究中报告的大多数 ADR 与之前试验中报告的一致。在 110 名患者的疗效分析集中，客观缓解率为 55.45%（95% 置信区间 45.67-64.93%），中位无进展生存期为 384.0 天（251.0 天-未达到）。

　　结论

　　在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的具有BRAF基因突变的不可切除和转移性黑色素瘤日本患者的这项中期 PMS 分析中，没有观察到新的安全性或有效性问题。

　　黑色素瘤是由色素细胞/黑色素细胞引起的恶性肿瘤。尽管黑色素瘤大多起源于皮肤，但它们也可以低频率发生在存在非皮肤黑色素细胞的各种皮肤外部位，包括呼吸道、胃肠道和泌尿生殖部位。研究报告了黑色素瘤发病率的种族差异。该病在白种人中很常见，2012 年美国报告了超过 76,000 例新病例和 9000 例死亡，而该病在亚洲人中不太常见，包括日本人，每 100,000 人中报告了大约 1-2 例新病例每年，2016 年日本约有 4000 名患者报告患有黑色素瘤。

　　从历史上看，转移性黑色素瘤一直被认为是最具治疗挑战性的恶性肿瘤之一。然而，自从在大约 50% 的恶性黑色素瘤中发现BRAFV600 体细胞错义突变，并且在广泛的人类癌症中频率较低，在不可切除和转移性黑色素瘤的靶向治疗开发方面取得了显着进展。BRAF突变导致 BRAF 激酶蛋白的组成型激活，从而促进丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的过度活化，其中包括丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)，这是细胞增殖和存活的重要调节剂。

　　达拉非尼是一种有效的、选择性的 BRAF 激酶活性抑制剂，而曲美替尼是一种可逆的、高度选择性的 MEK1/MEK2 激活变构抑制剂。在关键的全球 3 期研究中，达拉非尼和曲美替尼的组合在BRAFV600 突变阳性黑色素瘤患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期方面表现出统计学显着和临床相关的改善，这将这种联合疗法确立为标准BRAFV600 突变阳性黑色素瘤的治疗选择。达拉非尼和曲美替尼作为单一疗法或联合疗法已在美国和欧洲获得批准，用于治疗具有BRAFV600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。据报道，日本人的BRAFV600 突变频率低于白种人。一项针对日本BRAFV600 突变阳性晚期皮肤黑色素瘤患者的 1/2 期研究表明，达拉非尼和曲美替尼组合在日本患者中的疗效和药代动力学特性与全球研究中观察到的相当。在日本，2016 年 3 月，达拉非尼单药和达拉非尼与曲美替尼的联合治疗被批准用于治疗BRAF突变阳性的不可切除恶性黑色素瘤患者。

　　但是，参与新药申请临床研究的日本患者人数很少。因此，于 2016 年 6 月启动了达拉非尼和曲美替尼在日本患有BRAF突变的不可切除黑色素瘤患者中的上市后监测 (PMS)，以确定达拉非尼和曲美替尼在日本临床环境中的安全性和有效性。PMS 是在所有接受 dabrafenib 和/或临床实践治疗的日本黑色素瘤患者都可以入组的条件下进行的。在这里，我们根据对截至 2018 年 11 月（数据截止）收集的数据的分析报告了本次 PMS 的中期结果。

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