急性髓系白血病中的维奈托克venetoclax耐药

　　与最初的预期相反，发现 AML（急性髓系白血病） 细胞系、原代患者样本和小鼠原代异种移植物对维奈托克（venetoclax）非常敏感。在原代患者来源细胞中，IC50中值约为 10 nmol/L，并且发生线粒体凋亡在 2 小时内。AML 的体外敏感性与 CLL 模型中观察到的敏感性相比具有优势。在复发/难治性 AML 或以前未经治疗的患者中单药维奈托克（每天 800 毫克）的 II 期研究中被认为不适合强化化疗的患者，总体反应率 (ORR) 为 19%，抗白血病活性不符合国际工作组 (IWG) 的反应标准在另外 19% 的患者中观察到。与临床前研究结果一致，表明异柠檬酸脱氢酶 1/2 (IDH1/2) 突变的 AML 对 BCL-2 抑制特别敏感，12 名 (33%) 患者中有 4 名患有IDH1/2突变实现了完全缓解 (CR) 或完全缓解，但血细胞计数恢复不完全 (CRi)。BH3 分析证明了 维奈托克的靶向线粒体作用机制，并预期确定了 BCL-XL或 MCL- 1 依赖作为潜在的抵抗机制。 在最近的一份报告中，研究人员对一组通过长期暴露于维奈托克获得的耐维奈托克髓系白血病细胞系进行了表征，发现获得性耐药确实是由 MCL-1 和 BCL-XL的上调驱动的。 有趣的是，不仅可以在耐AML细胞系是再致敏通过靶向MCL-1和BCL-X到维奈托克大号，先发制人靶向一个或两个后者实际上可以推迟或阻止取得维奈托克电阻。这些发现对于选择 AML 的初始治疗具有明显的意义。

　　基于先前的工作表明 MEK 抑制剂有效下调 AML 细胞系和原代 AML 细胞（包括 CD34+38-123+白血病起始细胞）中的MCL-1，并在体内与 ABT-737（诱导 MCL-1通过 ERK 激活），MEK 抑制剂 cobimetinib (Cotellic®) 加维奈托克的 I/II 期联合临床试验已在复发或难治性 AML 患者中启动。

　　在该试验的另一组中，维奈托克与 idasanutlin 联合使用，idasanutlin 是一种鼠双分钟同源物 2 (MDM2) 的抑制剂，它是 p53 的重要负调节因子。由于 MDM2 抑制剂的作用机制，即激活 p53 依赖性细胞凋亡，患者必须具有功能性，即野生型TP53。使用 Nutlin-3a（第一代 MDM2 抑制剂）和 ABT-737 治疗 10 年前发表的 AML 的临床前研究表明，该组合可显着协同诱导线粒体凋亡。这些现象背后的一个关键概念是 Nutlin-3a 主要在 S 期和 G2/M 细胞中诱导 p53 介导的细胞凋亡，而 ABT-737 主要在 G1 期诱导细胞凋亡，该细胞周期阶段的特征是最低的 BCL-2 蛋白Nutlin-3a 还增强了 ABT-737 诱导的细胞凋亡，这些细胞在增殖和静止的 CD34+慢性粒细胞白血病 (CML) 祖细胞中均来自处于爆发危机的患者(BC).最近，在TP53 中研究了 idasanutlin 和维奈托克的组合- 野生型 AML 细胞系（包括 OCI-AML3 细胞，它们对维奈托克和 idasanutlin 都具有相对抗性，并且以高水平的基础 MCL-1 表达为特征）和异种移植（皮下和原位）小鼠模型。 该组合在体外和体内均具有协同作用，并且通过组合治疗抑制 MCL-1 被证实有助于该方案的优越活性。 从机制上讲，维奈托克被发现导致 MCL -1 通过增加 ERK2 的磷酸化来稳定和上调，idasanutlin 激活 p53 迅速逆转了这一现象。与部分下调 MCL-1 和 BCL-XL 的BCR-ABL TKI 相结合，维奈托克协同靶向 CML-BC 患者样本和BCR-ABL转基因小鼠中的静止干/祖细胞。

　　由于 fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 向下游发出信号以调节 BCL-2 家族的多个成员，例如，通过 PI3K/AKT/mTOR 和 MEK/ERK 途径，索拉非尼除了抑制 FLT3 外，还下调 MCL -1 通过抑制翻译和诱导内质网 (ER) 应激，在FLT3突变的 AML中将索拉非尼与维奈托克联合使用具有合理的临床前理论基础，并计划进行临床试验。索拉非尼和 ABT-737 在 AML 细胞系和原代 AML 样本中的协同作用，伴随着 BIM 的上调和 MCL-1、X 连锁细胞凋亡抑制剂 (XIAP) 和存活蛋白的下调已经被记录在案。最近报道了在所有 AML 患者的强化化疗中加入索拉非尼的益处，无论FLT3突变状态如何，可能会将这种方法的适用性扩展到FLT3突变的 AML 之外。

　　使用针对主要抗凋亡蛋白的 siRNA 的临床前研究表明，在 AML 细胞系中，BCL-XL和 MCL-1（而非 BCL-2）的沉默导致了与阿扎胞苷不同程度的协同作用。这些发现是通过使用 ABT-737 和维奈托克的研究进行概括，其中与维奈托克相比，前者更有效地使大多数骨髓细胞系和原发患者样本对阿扎胞苷敏感，后者主要在较高剂量下与阿扎胞苷协同作用。BCL-XL和 MCL 的沉默-1 增加了维奈托克的活性。在其他研究中，阿扎胞苷和 ABT-737 的组合已被证明以不依赖 p53 的方式协同诱导原代 AML 细胞凋亡，同时伴随阿扎胞苷诱导的 MCL-1 下调。非常有希望的结果在一项正在进行的 IB 期临床试验中已经报道了维奈托克与阿扎胞苷或地西他滨联合治疗 65 岁或以上的新诊断 AML 不适合强化化疗的患者。据报道，ORR 为 76%前39名患者；在具有低风险细胞遗传学和IDH1/2突变的患者中，这一比例分别为 88% 和 82%。达到 CR/CRi 的中位时间为 29.5 天。

　　谷氨酰胺水平控制 AML 细胞中的线粒体氧化磷酸化，以及谷氨酰胺酶的药理抑制（例如，通过 CB-839），谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺向谷氨酸的限速转化，诱导增殖的停滞和线粒体凋亡的激活，这是具有突变 IDH 酶的 AML，产生致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 而不是正常的 α-酮戊二酸 (α-KG)，产生谷氨酰胺成瘾，可能特别容易受到谷氨酰胺酶抑制，与 BCL-2 抑制一样。

　　最后，鉴于 MCL-1 在 AML 中的重要性，激活/上调 NOXA 的药理学策略，例如诱导 ER 应激，可能在治疗上有用。Pevonedistat，一种一流的小分子药物- 蛋白 neddylation 的分子抑制剂，在 AML 中具有单药活性，通过引起 c-Myc 积累上调 NOXA，并与维奈托克和navitoclax 在 AML 中协同作用。ONC201 是一种一流的亚胺吡酮，可在原发性 MCL 和 AML 样本中诱导 p53 非依赖性细胞凋亡并靶向 AML 干细胞和祖细胞，已显示通过触发非典型的综合应激反应来增加转录因子 ATF4 的翻译(ISR) 不依赖于增加的翻译起始因子 eIF2α 的磷酸化。ONC201 显着下调 MCL-1，并且发现 BCL-2 过表达可以防止 ONC201 诱导的细胞凋亡。因此，ONC201 和维奈托克在 AML 和 MCL 细胞系中协同引发细胞凋亡。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。