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达拉菲尼/达拉非尼与曲美替尼联合使用时疗效增加

时间:2021-08-06 10:36 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路激活与多种类型的人类癌症有关。组成性激活 MAPK 信号传导并绕过对上游刺激的需要的 BRAF 突变在黑色素瘤、结直肠癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌和胆管癌中的发生率很高。在本报告中,我们描述了新型、有效和选择性的 BRAF 抑制剂达拉非尼 (达拉菲尼)。达拉非尼对 BRAFV600E激酶活性的细胞抑制导致 MEK 和 ERK 磷酸化降低,并通过最初的 G1细胞周期阻滞抑制细胞增殖,随后细胞死亡。在 BRAFV600E 中含有人黑色素瘤的异种移植模型,口服达拉非尼抑制 ERK 激活,下调 Ki67,上调 p27,导致肿瘤生长抑制。然而,正如其他 BRAF 抑制剂所报道的那样,达拉非尼还通过 CRAF (RAF1) 信号传导在野生型 BRAF 细胞中诱导 MAPK 通路激活,这可能解释了在接受 BRAF 抑制剂治疗的患者中出现的鳞状细胞癌和角化棘皮瘤。在解决这个问题时,我们发现同时使用 BRAF 和 MEK 抑制剂消除了细胞中矛盾的 BRAF 抑制剂诱导的 MAPK 信号传导,减少了大鼠皮肤损伤的发生,并增强了对小鼠模型中人类肿瘤异种移植物生长的抑制。

达拉非尼

  MAPK 信号转导通路在细胞生长、分化和应激反应中起着核心作用。该途径通常通过细胞外生长因子与膜结合受体的结合激活,然后将细胞内蛋白募集到细胞膜,导致小鸟苷三磷酸结合蛋白 RAS 的激活。因此,RAS 采用激活的构象,刺激下游信号传导,导致 ERK 的磷酸化和激活,从而调节范围广泛的细胞过程。然而,该途径可以通过特定蛋白质(包括 BRAF)的突变而被组成型激活。与野生型蛋白相比,这种激活突变似乎模拟了 BRAF 的调节磷酸化并增加了其激酶活性。已鉴定出超过 45 种与癌症相关的 BRAF 突变在特定癌症中的发生频率很高,包括 40-60% 的黑色素瘤、30-50% 的甲状腺乳头状癌、5-20% 的结直肠癌和约 30% 的卵巢癌。在人类癌症中发现的所有 BRAF 突变中,大约 90% 是外显子 15 的 T1799A 颠换,这导致 V600E 氨基酸取代和 BRAF 激酶激活。肿瘤中激活突变的高频率和随之而来的 MAPK 通路成瘾使 BRAF 成为有吸引力的治疗靶点,其中抑制 BRAFV600E和其他激活的 BRAF 突变体的激酶活性可以提供有效的治疗。

  已经鉴定并临床测试了具有不同选择性水平的 BRAF 抑制剂。尽管证明了治疗活性,鳞状细胞癌 (SCC) 发病率的临床增加与使用索拉非尼、PLX4032和 GSK2118436 (达拉非尼)的治疗有关。暴露于这些抑制剂的野生型细胞中 ERK 磷酸化增加,由 MAPK 通路的反馈上调引起,被认为是导致 SCC 生长的细胞增殖增加的原因。

  我们已经确定了一种 BRAF 抑制剂达拉非尼,并在此表征了其具有高效力、选择性和抑制人类肿瘤异种移植物生长的临床前活性。我们还证明,由于暴露于达拉非尼,野生型 BRAF 细胞中磷酸化 ERK 的增加是 CRAF 依赖性的,并且可以通过 MEK 抑制来消除。此外,我们证明,与单独使用 BRAF 抑制剂相比,BRAF 和 MEK 抑制剂的共同给药通过减少皮肤损伤的发生来提高安全性,并通过减少肿瘤再生长来提高体内活性谱。

  我们证明了达拉非尼可以在编码突变 RAS 的细胞中以 CRAF 依赖性方式提高 pMEK 和 pERK,但野生型 RAF 也依赖于 MAPK 生长途径(对 MEK 抑制敏感)。BRAF 抑制剂对 MAPK 信号的反常激活已被证明依赖于 RAS 活性,其中只有一个 RAF 二聚体成员受到抑制。因此,HCT-116 细胞中达拉非尼抑制的野生型 BRAF 或 CRAF 很可能以 RAS 依赖性方式与未抑制的野生型 CRAF 原体结合,导致 MAPK 信号传导升高。由于我们在 HCT-116 细胞中的数据显示对 BRAF siRNA 没有影响,但通过 CRAF siRNA 消除了达拉非尼诱导的 MAPK 信号传导,这进一步支持了 CRAF 依赖于在活化(突变)RAS 细胞类型中 BRAF 抑制剂处理后矛盾 MAPK 激活的概念。

  由于达拉非尼可以提高野生型 BRAF 细胞中的 MAPK 信号传导,我们假设这可能导致不受控制的皮肤细胞生长,导致异常,例如在接受 BRAF 抑制剂治疗的患者中观察到的 SCC。我们使用与达拉非尼结构相似的工具化合物在大鼠模型中证明了 BRAF 抑制剂诱导的皮肤损伤发生,并表明与 MEK 抑制剂共同治疗可以防止这种病理的发生。除了降低 BRAF 抑制剂激活野生型 RAF 细胞生长的潜力外,达拉非尼与 MEK 抑制剂(曲美替尼)的组合在 BRAFV600E肿瘤异种移植模型中显示出增强的功效。尽管达拉非尼持续给药(30 mg/kg 33 天和 300 mg/kg 43 天),但仅在短时间内(分别为 14 天和 20 天)观察到肿瘤生长抑制,随后肿瘤重新生长,尽管以比未经治疗的动物慢的速度,表明在持续接触药物时会产生耐药机制。用 300 mg/kg 达拉非尼治疗的动物循环药物在第 1、70 和 84 天的浓度和分布相似(数据未显示),表明肿瘤再生长不是由达拉非尼代谢的时间依赖性激活引起的。

  在一项单独的研究中(未显示),在延长达拉非尼治疗后生长的肿瘤随后对 MEK 抑制剂(曲美替尼)有反应,表明该实验中的体内达拉非尼耐药机制是 ERK 依赖性的。其他人也观察到了类似的耐药机制,包括最近发现的 BRAFV600Ep61 剪接变体。也不能忽视脱靶机制的可能性,例如原发性免疫失调,导致观察到的 BRAF 抑制剂诱导的皮肤增生。然而,考虑到与不同化学系列的其他 RAF 抑制剂相似的结果,矛盾激活的 MAPK 信号的作用似乎很可能。

  此外,最近的研究还表明,在接受 RAF 抑制剂治疗的患者中,RAS 突变与 SCC/角化棘皮瘤形成之间存在关联。因此,我们假设在临床试验中,抑制不需要的 BRAF 抑制剂诱导的野生型 BRAF 细胞生长所需的 MEK 抑制剂浓度也可能低于单一药物活性所需的浓度,从而降低任一抑制剂产生不良毒性的可能性,包括减少 SCC 的发生率。为此,目前正在黑色素瘤患者中测试达拉非尼 (GSK2118436) 和曲美替尼 (GSK1120212) 联合用药的临床试验。来自 1/2 期试验的最新数据确实表明,达拉非尼与曲美替尼以完全单药治疗的组合显着改善了无进展生存期(p<0.001)和观察到的完全或部分反应率(p = 0.03)。此外,正如假设的那样,皮肤损伤的发生也减少了,尽管不显着(p = 0.09)并且发热增加。然而,结合在一起,这种组合为表达致癌突变体 BRAF 的肿瘤患者提供了巨大的希望。

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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