达拉非尼联合曲美替尼治疗星形细胞瘤案例

　　BRAFV600E突变已在许多神经胶质瘤亚型中被发现，常见于多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤。尽管 BRAF 抑制剂的开发显着改善了BRAFV600E突变肿瘤患者的临床结果，但由于 MAPK 通路的重新激活，大多数患者会产生耐药性。将 MEK 抑制添加到 BRAF 抑制可提高存活率。在这里，我们报告了使用 BRAF 抑制剂达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼成功治疗了两名BRAFV600E突变型多形性黄色星形细胞瘤患者。

　　BRAFV600E突变是多种肿瘤发生的驱动因素，可以成功地用小分子抑制剂靶向。在原发性 CNS 肿瘤中，BRAFV600E突变最常见于多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤。该BRAFV600E状态应该为所有患者的这些肿瘤被建立。

　　达拉非尼和 vemurafenib 已在原发性脑肿瘤患者中显示出临床活性。对 BRAF 抑制剂的耐药性经常通过重新激活 MAPK 途径发生。联合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂可以克服这种耐药性，并且在 CNS 以外的转移性黑色素瘤患者中已被证实优于单独使用 BRAF 抑制剂。对于 CNS 内的肿瘤，加入 MEK 抑制剂是否优于单独的 BRAF 抑制作用尚未确定。

　　案例一

　　第一份报告是一名 48 岁女性，患有进行性间变性多形性黄色星形细胞瘤 (PXA)。她最初表现为癫痫发作并接受了开颅手术和切除术，随后进行了辅助放疗。她的病情缓解了 3 年。随后 2 年多的复发接受了 3 次进一步的减瘤手术、囊肿引流和化疗。值得注意的是，她的皮肤出现肿瘤浸润，随后出现术后伤口裂开。没有颅外扩散的临床证据。化疗方案包括六个周期的丙卡巴肼、CCNU（洛莫司汀）、长春新碱；六个周期的替莫唑胺和三个周期的卡铂。卡铂治疗三个周期后的 MRI 显示肿瘤进展为实性和囊性病变，中线移位，

　　对来自早期手术的存档肿瘤组织的分析使用 DNA 测序确定了BRAFV600E突变。她接受了进一步的开颅手术和减瘤手术，再次导致术后伤口裂开。组织病理学显示胶质瘤细胞具有显着的核多形性和丰富的嗜酸性玻璃样细胞质，多个巨细胞，活跃的有丝分裂活动和坏死。BRAFV600E 的免疫组织化学呈强阳性，而IDH1R132H呈阴性，且保留ATRX。Ki67 增殖指数为 15%。其他分子标记包括CDKN2A和组蛋白状态不可用。

　　复查时，手术后 4 周，她的症状包括疲劳和头痛，WHO 体能状态为 2。她开始使用 BRAF 抑制剂达拉非尼（150 毫克，每天两次）和 MEK 抑制剂曲美替尼（2 毫克，每天一次）联合治疗。开始后，她出现轻度恶心（CTCAE 1 级），可通过口服止吐药控制，背部和肩部出现瘙痒性皮疹（CTCAE 1 级），为此她接受了局部润肤剂和口服抗组胺药。一个月后，她出现发烧、伤口破裂和感染。她入院接受静脉注射抗生素和进一步手术以制作皮瓣。除了 72 小时的围手术期外，达拉非尼和曲美替尼一直持续使用。

　　此时大脑的 MRI 显示部分增强的囊性/坏死性肿块的体积减少，质量效应降低。随后的间隔 MRI，在 dabrafenib 和曲美替尼开始后 4 个月显示实体和囊性病变的大小持续减小，占位效应进一步消退（根据 RANO 标准的部分缓解）。在最后一次复查时，即开始治疗后 8 个月，她身体状况良好，疲劳和头痛得到明显改善。她继续服用达拉非尼和曲美替尼。

　　案例二

　　我们之前曾在本杂志上报道过，这名 21 岁的女性患者患有复发性BRAFV600E突变型间变性多形性黄色星形细胞瘤，在对威罗菲尼不耐受后，用达拉非尼成功治疗。患者继续接受单药达拉非尼治疗 18 个月，此时她选择停止治疗并开始放射学监测。此时她在 MRI 上没有明显的疾病。她随后出现放射学进展，我们现在报告后续治疗和对达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应。

　　停用单药达拉非尼两个月后，第一次监测 MRI 显示在手术腔的后内侧有一个新的 8 mm 均匀增强的结节病变。2 个月后，随后的影像学证实了这一点，复发的大小增加到 20 毫米和相关的水肿。患者保持临床稳定。此时未获得进一步的组织学，关于 MEK 激活的数据未知。患者重新开始服用达拉非尼（150 毫克，每天两次），同时添加 MEK 抑制剂曲美替尼（每天 2 毫克）。开始治疗 3 个月后，连续 MRI 显示明显改善，增强结节在最近一次 MRI 上几乎完全缓解（根据 RANO 标准的部分缓解）。患者仍在接受治疗。末次随访时，开始治疗后 4 个月，患者状况良好，治疗相关性轻度疲劳（CTCAE 1 级）、足底角化过度（1 级）和痤疮样皮疹（1 级）。

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