雷德帕斯/米哚妥林用于治疗晚期全身性肥大细胞增多症

　　2017 年 4 月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 定期批准米哚妥林（雷德帕斯）用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤 (SM-AHN) 或肥大细胞白血病 (MCL) 的成年患者。批准基于 CPKC412D2201 的结果，这是一项针对先前接受过治疗或未接受过治疗的患者的米哚妥林（100 毫克，每天口服两次）的单臂试验。对于 ASM 和 SM-AHN 患者，疗效建立在确认的完全缓解 (CR) 加上不完全缓解 (ICR) 的基础上，根据改良的 Valent 标准和六个周期的米哚妥林。没有报告 CR；16 名 ASM 患者中的 6 名（38%；95% 置信区间 [CI]：15%–65%）实现了 ICR，57 名患者中的 9 名（16%；95% CI：7%–28%）实现了 SM -AHN。在随访期内，ASM（范围，12.1+ 至 36.8+ 个月）或 SM-AHN（范围，6.6+ 至 52.1+ 个月）患者未达到中位缓解持续时间。对于 MCL 患者，疗效是在确认 CR 的基础上使用修改后的 2013 国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗-欧洲肥大细胞增多症标准的能力网络确定的。在 21 名 MCL 患者中，1 名 (5%) 达到了 CR。在评估安全性的 142 名 SM 患者中，56% 的患者因毒性进行了剂量调整，21% 的患者因毒性而停止治疗。超过 50% 报告恶心、呕吐或腹泻，≥30% 报告水肿、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹痛或上呼吸道感染。≥20% 的患者出现新的或恶化的≥3 级淋巴细胞减少、贫血、血小板减少或中性粒细胞减少。

　　米哚妥林（雷德帕斯）是美国食品和药物管理局批准的唯一一种治疗伴有相关血液肿瘤和肥大细胞白血病的系统性肥大细胞增多症患者的疗法，并且是唯一批准用于侵袭性系统性肥大细胞增多症患者的疗法，无论KITD816V 突变状态如何。根据反应率和持续时间，米哚妥林在这些罕见的、危及生命的疾病中具有有意义的临床活性。

　　系统性肥大细胞增多症 (SM) 是一种罕见的异质性疾病，由肿瘤性肥大细胞不受控制的增殖和积累引起。侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)、系统性肥大细胞增多症伴相关血液系统肿瘤 (SM-AHN) 和肥大细胞白血病 (MCL) 被认为是 SM 的晚期形式。与肥大细胞增多症的惰性变异相反，晚期 SM 的预后较差，估计 ASM 的中位总生存期为 3.5 年，SM-AHN 为 2 年，MCL 为 <6 个月。症状是由血管活性肥大细胞介质的释放和肥大细胞浸润引起的器官损伤引起的。器官浸润（C 发现）的临床表现包括血细胞减少、骨骼病变、肝肿大伴肝功能受损和/或门静脉高压症、脾肿大伴脾功能亢进以及胃肠道受累引起的体重减轻。白血病转化可能发生，观察到的风险从 ASM 的 5% 到与骨髓增生异常综合征 (MDS) 相关的 SM 的 29%。

　　甲磺酸伊马替尼被批准用于治疗无 D816V c-KIT 突变或 c-Kit 突变状态未知的成人 ASM，仅与约 10% 的 ASM 患者相关。KIT 中的体细胞功能获得突变，尤其是 D816V 突变，发生在大多数成人 SM 病例中。所述KITD816V突变编码促进肥大细胞分化和增殖的组成性活化的受体酪氨酸激酶，驱动SM发病机制。这种突变与对包括伊马替尼在内的几种酪氨酸激酶抑制剂的耐药性有关。尚无治疗 MCL 的有效药物疗法。

　　米哚妥林（雷德帕斯）是一种多受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。在体外，米哚妥林或其活性代谢物抑制野生型和 D816V 突变型 KIT以及各种其他受体酪氨酸激酶的活性，包括 fms 相关酪氨酸激酶 3 (FLT3)、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体 2 和蛋白激酶 C 家族成员。在临床前研究中，米哚妥林抑制肥大细胞增殖并抑制组胺释放。

　　2017 年 4 月，美国食品和药物管理局 (FDA) 定期批准米哚妥林用于治疗成人 ASM、SM-AHN 或 MCL。米哚妥林是第一个获批治疗 SM-AHN 和 MCL 的药物，也是第二个获批治疗 ASM 的药物。微信扫描下方二维码了解更多：