基于蛋白质组学的药物测试是一种新兴方法，可用于确定多激酶抑制剂的临床价值和抗肿瘤潜力。多激酶抑制剂米哚妥林（雷德帕斯）是一种很有前景的新药，用于治疗晚期全身性肥大细胞增多症(SM) 患者。我们检查了两种药理学相关米妥林代谢物CGP52421和CGP62221的靶标相互作用谱和肥大细胞 (MC) 靶向作用。所有三种化合物，米哚妥林和两种代谢物，均以合理的 IC50值抑制嗜碱性粒细胞和 MC 中 IgE 依赖性组胺的分泌。米哚妥林和CGP62221还在 MC 白血病细胞系 HMC-1.2 中产生了 KIT 的生长抑制和去磷酸化，而在体内积累的第二种代谢物CGP52421没有显示出实质性影响。化学蛋白质组学分析和药物竞争实验表明，米哚妥林与 KIT 和其他几个激酶目标相互作用。关键的下游调节剂 FES 被米哚妥林和CGP62221识别，但不被MC 裂解物中的CGP52421 识别，而IgE 受体-下游靶标SYK 被两种代谢物识别。总之，我们的数据表明，临床相关的米哚妥林代谢物CGP52421抑制 IgE 依赖性组胺释放，但它是 MC 增殖的弱抑制剂，这可能具有临床意义，并且可以解释为什么即使在疾病进展发生时，SM 患者的介质相关症状也会改善。
全身肥大细胞增多症（SM）是由膨胀和内部器官（肥大细胞（MC）的病理积累限定的造血肿瘤。在几乎所有患者中，骨髓 (BM) 都会受到影响。转型KIT突变D816V是在大多数患者（肿瘤细胞表达的）。
SM 的临床问题是由 MC 浸润和连续终末器官损伤以及各种 MC 衍生介质引起的。虽然在侵袭性 SM (ASM) 和 MC 白血病 (MCL) 中可以看到临床相关的器官损伤，但在任何类别的 SM 中都可能出现介质相关症状。患者在其中调解相关症状严重，甚至危及生命，IgE介导的过敏，可以检测。
SM 的治疗基于疾病的亚型和症状的存在。与介体相关的症状的患者通常与MC-稳定药物，组胺受体拮抗剂，或免疫疗法。对于严重病例，建议使用糖皮质激素或 IgE 阻断剂。
与侵袭性SM或MCL，肿瘤细胞减灭剂或靶向药物处方。一种新的有前景的策略是使用靶向 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 。然而，KIT D816V 突变体对这些 TKI 中的几种具有抗性，包括伊马替尼。
米哚妥林（雷德帕斯）是一种多激酶抑制剂，针对野生型 (wt) KIT 和几种 KIT 突变体，包括 D816V。米哚妥林还识别其他致癌激酶。然而，肿瘤性 MC 表达的米哚妥林分子靶标的确切特征仍然未知。许多体外研究表明，米哚妥林可抑制表现出 KIT D816V 的肿瘤性 MC 的增殖和存活。此外，米哚妥林可以抑制晚期 SM 患者体内肿瘤性 MC 的生长。然而，米哚妥林的抗肿瘤作用通常是短暂的。一个显着的现象是，即使在耐药或复发的患者中，介质相关症状在治疗过程中也会改善或消失。
到目前为止，只有少数研究解决了各种 TKI 对 MC 和嗜碱性粒细胞分泌介质的潜在影响。我们已经证明，米哚妥林可阻断 MC 和嗜碱性粒细胞中 IgE 依赖性组胺的释放。然而，对导致这种药物效应的靶点和机制知之甚少。
对患者长期口服给药后，米哚妥林（雷德帕斯）表现出剂量和时间依赖性药代动力学特征，在治疗的前 3-6 天血浆浓度升高，随后显着降低，3-4 周后达到稳定的平台。该药物具有两个活性代谢物中，从母体药物（细胞色素CYP3A4介导的氧化而导致）。重复给药米多林后，CGP52421显着积累，而CGP62221才不是。因此，在一项针对糖尿病患者的研究中，发现在多次口服给药（25-75 mg 每天两次或 75 mg 每天一次）后，根据血浆浓度时间曲线下面积 (AUC) 评估的第 28 天血浆暴露量，CGP62221略高于米哚妥林，而CGP52421，AUC52421/AUC 米哚妥林比值大于5。
肥大细胞增多症背景下的临床重要问题是 i)CGP62221和CGP52421与midostaurin相比是否保留对肿瘤性MC 的活性，ii) 活性较低的代谢物是否会作为拮抗剂中和米哚妥林作用，以及iii) 代谢物是否阻断IgE 依赖性细胞活化的方式与米哚妥林相同。微信扫描下方二维码了解更多：
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