雷德帕斯(midostaurin)是否会延长AML患者的总生存期

　　患有急性髓系白血病 (AML) 和FLT3突变的患者预后不佳。我们进行了一项 3 期试验，以确定在标准化疗中加入雷德帕斯（midostaurin）（一种口服多靶点激酶抑制剂，对FLT3突变患者有活性）是否会延长该人群的总生存期。

　　方法

　　我们筛查了 3277 名年龄在 18 至 59 岁之间的新诊断 AML 患者的FLT3突变。患者被随机分配接受标准化疗（柔红霉素和阿糖胞苷诱导治疗和大剂量阿糖胞苷巩固治疗）加雷德帕斯或安慰剂；巩固治疗后缓解的患者进入维持期，他们接受雷德帕斯或安慰剂。根据FLT3 的亚型对随机化进行分层突变：酪氨酸激酶结构域 (TKD) 中的点突变或内部串联重复 (ITD) 突变，突变体与野生型等位基因的高比率 (>0.7) 或低比率 (0.05 至 0.7)（ITD [高]和 ITD [低]，分别）。允许同种异体移植。主要终点是总生存期。

　　结果

　　共有 717 名患者接受了随机化；360 人被分配到midostaurin 组，357 人被分配到安慰剂组。所述FLT3亚型是ITD（高）的214例患者，ITD（低）在341个例，TKD 162个例。治疗组在年龄、种族、FLT3方面取得了很好的平衡亚型、细胞遗传学风险和血细胞计数，但与性别无关（midostaurin 组 51.7% 与安慰剂组 59.4% 为女性，P = 0.04）。雷德帕斯（midostaurin）组的总生存期显着长于安慰剂组（死亡风险比，0.78；一侧 P = 0.009），无事件生存期（事件或死亡风险比，0.78；一侧 P = 0.002）。在主要分析和对接受移植的患者的数据进行删失的分析中，米妥林的益处在所有FLT3亚型中都是一致的。两组的严重不良事件发生率相似。

　　结论：在标准化疗中加入多靶点激酶抑制剂雷德帕斯（midostaurin）可显着延长 AML 和FLT3突变患者的总生存期和无事件生存期。

　　急性髓系白血病 (AML) 是一种异质性疾病，由于患者因素（年龄和共存疾病）和内在生物学因素，治疗仍然具有挑战性。细胞遗传学和突变数据用于将患者分为根据预后因素定义的亚组，以及决定是否应在初始缓解期间进行异基因造血干细胞移植的因素。fms 相关酪氨酸激酶 3 基因 (FLT3) 的突变存在于 30% 的新诊断 AML 成人中。这些患者中约有四分之三患有FLT3内部串联重复突变（ITD 亚型），导致位于近膜区域的 3 到 100 多个氨基酸重复；由于高复发率，ITD 突变与不良预后相关，特别是当突变体与野生型FLT3等位基因的比例很高时。大约 8% 的新诊断 AML 患者在酪氨酸激酶结构域（TKD 亚型）中具有FLT3点突变；TKD 突变对预后的影响尚不确定。FLT3 的两种亚型突变产生的蛋白质会自发地二聚化（绕过配体介导的激活），当它们转染到鼠细胞系中时会导致不依赖因子的生长，并在小鼠模型中导致致命的骨髓增殖性肿瘤。活化的FLT3的小分子抑制剂在临床前模型中特异性抑制白血病细胞的增殖。然而，研究在复发难治性 AML 和FLT3突变患者中使用单药第一代FLT3抑制剂的临床试验显示，血液、骨髓或两者中的原始细胞数量暂时减少，但很少显示完全缓解。更具体的FLT3抑制剂，例如 quizartinib和 gilteritinib，在晚期疾病患者中产生了比第一代抑制剂更高的反应率。

　　雷德帕斯（midostaurin）是一种多靶点激酶抑制剂，最初是作为蛋白激酶 C 抑制剂开发的，用于治疗实体瘤患者。在临床前研究的基础上，显示化疗和米司他林之间的协同作用，进行了一项涉及新诊断 AML 患者的 1b 期研究；该研究确定，在诱导和巩固化疗过程中，从治疗开始后的第 8 天开始，可以安全地以 50 mg 每天两次的剂量服用口服米司他林（具有可接受的副作用），持续 14 天，并且该方案对FLT3突变患者具有令人鼓舞的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：