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雷德帕斯(midostaurin)可减弱三阴性乳腺癌细胞系的增殖

时间:2021-08-06 11:30 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  乳腺癌根据生物标志物受体如激素受体和人表皮生长因子受体 2 的表达分为三个亚型。 三阴性乳腺癌 (TNBC) 不表达这些受体,具有侵袭性表型,预后差,对靶向激素受体和人表皮生长因子受体 2 的药物不敏感。因此,需要开发一种有效的治疗试剂来治疗 TNBC。

雷德帕斯

  结果:

  使用一组 19 个乳腺癌细胞系的研究表明,与非 TNBC 细胞相比,雷德帕斯(midostaurin)(一种多靶点蛋白激酶抑制剂)优先抑制 TNBC 细胞的生长。一组癌细胞系药物活性数据的聚类分析预测,midostaurin 与 Aurora 激酶抑制剂共享目标。后续研究表明,midostaurin 减弱了细胞中由 Aurora 激酶介导的磷酸化反应,并在体外直接抑制该蛋白激酶,并且该试剂诱导伴随 4N 和 8N DNA 细胞在 TNBC 细胞中积累的细胞凋亡。

  结论

  雷德帕斯(midostaurin)可能通过抑制 Aurora 激酶家族来抑制乳腺癌细胞系中 TNBC 细胞的增殖。Midostaurin 对细胞生长的精确研究将有助于开发治疗 TNBC 的药物。

  人类基因组编码超过500种蛋白激酶,其被划分为两个主要群组识别分别丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸,的羟基侧链的。众所周知,蛋白激酶参与基本细胞功能的各个方面,包括生长和增殖:突变和过度表达引起的蛋白激酶扰动与致癌作用及其发展有关,异常激活的蛋白激酶被认为是潜在的治疗方法癌症的靶点。例如,针对慢性粒细胞白血病染色体易位和基因融合产生的组成型活化酪氨酸激酶 BCR-ABL 抑制剂的筛选,将小分子抑制剂伊马替尼鉴定为分子靶向抗癌药物。雷德帕斯(midostaurin),是一种蛋白激酶抑制剂,最初是针对 PKC 开发的,PKC 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。后来表明,这种化合物不仅抑制一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,包括 PKC 家族,而且还抑制酪氨酸蛋白激酶。FLT-3(FMS样酪氨酸激酶3)受体激酶是midostaurin的靶点之一,其突变常见于急性髓系白血病(AML),导致FLT-3的组成型激活并诱导细胞增殖。因此,midostaurin 已被开发为治疗 AML 的药物。另一方面,Midostaurin 对 AML 和来自实体瘤的其他细胞系有效,而 FLT-3 没有畸变。由于midostaurin 是一种多靶点蛋白激酶抑制剂,具有广泛的抑制谱[7],表明midostaurin对FLT-3以外的靶标显示出抗癌作用。然而,关于midostaurin 作为多靶点抗癌试剂的分子机制知之甚少。

  乳腺癌是当今女性常见的恶性肿瘤之一,根据生物标志物的表达将其分为亚型:激素和生长因子受体。它们包括表达人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的亚型、表达内分泌受体如雌激素和孕激素受体但不表达 HER2 (ER+) 的亚型,以及没有这些受体的亚型,称为三阴性乳腺癌 (TNBC) )。TNBC,与微阵列分析定义的基底样亚组高度重叠,具有侵袭性表型,预后相对较差。TNBC 没有特异性药物,虽然激素疗法已建立用于治疗 ER+ 乳腺癌,拉帕替尼是一种人表皮生长因子受体 2 的小分子抑制剂,用于 HER2 乳腺癌,它也抑制表皮生长因子。 EGF) 受体。因此,需要开发一种有效的药物来治疗这种乳腺癌亚型。

  在这项研究中,发现雷德帕斯(midostaurin)优先抑制乳腺癌细胞系中TNBC 细胞的增殖。本文的聚类分析预测,midostaurin 与乳腺癌细胞系中的极光激酶抑制剂共享目标。极光激酶家族具有三个成员,极光激酶 A、B 和 C,聚类分析确定的抑制剂 VX-680 和 GSK1070916 是所谓的泛极光激酶抑制剂,可抑制所有极光激酶。在 Aurora 激酶家族中,Aurora 激酶 A 和 B 普遍表达,对细胞分裂具有关键作用,而 Aurora 激酶 C 限制在睾丸中并在某些肿瘤中过度表达。因此,我们在本研究中将注意力集中在 Aurora 激酶 A 和 B 上。以下分析表明midostaurin表现出与VX-680非常相似的特性:抑制TNBC细胞中极光激酶的磷酸化反应,抑制极光激酶A和B的体外激酶反应,以及纺锤体形成的失调和细胞周期进程的衰减。极光激酶抑制剂被认为是各种癌症的治疗剂,并且已知midostaurin 在综合体外试验中抑制包括极光激酶在内的多种蛋白激酶。然而,Midostaurin 首次被证明可以抑制 TNBC 细胞的增殖,至少可以抑制 Aurora 激酶的增殖。另一方面,Akt 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,因其抗癌作用而被提议作为 Midostaurin 的靶点。Akt 受 Midostaurin 影响的可能性较小,因为该药物不会减弱 Akt 对 GSK-3β 的磷酸化,而如本研究所示,它立即抑制了由 PKC 引起的反应。结果并不一定排除另一种midostaurin靶分子的存在,但可以得出结论,midostaurin作用于极光激酶通路,抑制TNBC细胞的生长。

  结论:

  雷德帕斯(midostaurin)已被开发为治疗 AML 的药物,它具有组成型活性 FLT-3。获得的结果表明,雷德帕斯(midostaurin)通过抑制 Aurora 激酶家族优先抑制 TNBC 细胞系的生长。通过抑制相应的靶激酶,midostaurin 有可能成为治疗不同类型癌症的药物。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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