来那替尼(neratinib)反应的预测生物标志物

　　来那替尼（neratinib）是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，可在 HER2 受体激活后抑制 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路。ExteNET 研究表明，来那替尼显着改善了完成基于曲妥珠单抗的早期乳腺癌 (EBC) 辅助治疗的女性的 5 年无创生存期 (iDFS)。我们评估了ExteNET 患者中PIK3CA改变的预后和预测意义。

　　方法

　　参与者为年龄≥ 18 岁（日本≥ 20 岁）的 1-3c 期（2010 年 2 月修改为 2-3c 期）可手术乳腺癌的女性，她们在随机分组前完成了（新）辅助化疗加曲妥珠单抗≤2 年，在研究开始时没有疾病复发或转移性疾病的证据。患者随机接受口服来那替尼 240 毫克/天或安慰剂治疗 1 年。福尔马林固定、石蜡包埋的原发肿瘤标本进行聚合酶链反应 (PCR)PIK3CA检测外显子 9 中的两个热点突变、外显子 20 中的一个热点突变，以及荧光原位杂交 (FISH) 分析以检测PIK3CA扩增。主要终点 (iDFS) 使用对数秩检验和使用 Cox 比例风险模型估计的风险比 (HR) 进行测试。

　　结果

　　在意向治疗人群（n = 2840）中，肿瘤标本可用于 PCR 检测（991 名患者）和PIK3CAFISH（702 名患者）。总体而言，262 个样本被PIK3CA改变：201 个发生突变 (77%)，52 个 (20%) 被扩增，9 个 (3%) 发生突变和扩增。iDFS 在安慰剂治疗的PIK3CA改变患者与野生型患者中无显着差（HR 1.34；95% CI 0.72–2.50；P = 0.357）。在PIK3CA改变的肿瘤患者中，来那替尼优于安慰剂的效果显着（HR 0.41；95% CI 0.17–0.90，P = 0.028），但在PIK3CA野生型肿瘤患者中不显着（HR 0.72；95% CI 0.36–1.41；P = 0.34）。交互作用测试不显着（P = 0.309）。

　　结论

　　尽管ExteNET 中PIK3CA改变的肿瘤患者与来那替尼治疗相关的绝对风险降低更大，但目前的数据不支持PIK3CA改变作为 HER2 阳性 EBC 中来那替尼反应的预测生物标志物。

　　来那替尼（neratinib）是 HER1、HER2 和 HER4 的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在曲妥珠单抗预处理的 HER2 阳性转移性 BC 患者中建立了单药疗效。在新辅助适应性 I-SPY 2 研究中，来那替尼加紫杉烷在 HER2 阳性 BC 患者中表现出与曲妥珠单抗加紫杉烷相似的病理完全缓解 (pCR) 率。ExteNET 研究比较了在早期 HER2 阳性 BC 患者中接受标准曲妥珠单抗（新）辅助治疗后给予来那替尼与安慰剂的 1 年。在 2 年随访后进行的主要分析显示，来那替尼与安慰剂相比，侵入性 DFS (iDFS) 显着改善（分层风险比 [HR] 0.67；95% 置信区间 [CI] 0.50–0.91；P =0.0091 ) 。最近一项中位随访时间为 5 年的更新报告称，这种益处得以维持。临床前，来那替尼已在 HER2 扩增的PIK3CA突变肿瘤细胞系中显示出有效的抗增殖活性。此外，来那替尼显着抑制了 HER2 阳性、PIK3CA突变的患者来源的异种移植 BC 模型中的肿瘤生长。基于这一基本原理，我们在 ExteNET 的探索性分析中评估了PIK3CA改变的预后和预测意义。

　　使用生物标志物来识别可能受益于靶向治疗的患者人群是乳腺癌患者治疗中的一个关键挑战。PIK3CA突变作为 HER2 靶向治疗耐药的生物标志物的临床意义尚未明确。这项探索性相关研究报告了在标准辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后PIK3CA改变与野生型 HER2 阳性 BC患者相比，来那替尼（neratinib）治疗的绝对风险降低更大的趋势；然而，这一观察结果在统计上并不显着。因此，这些结果不支持将PIK3CA改变作为从来那替尼治疗中获益的预测生物标志物。PIK3CA 的考虑作为在辅助治疗中使用来那替尼的决定性因素，需要一项具有足够效力的前瞻性临床研究来评估生物标志物的预测意义。

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