依鲁替尼Ibrutinib白血病老年患者中的三期试验情况

　　该 3 期试验由肿瘤学临床试验联盟 (Alliance) 与国家癌症研究所癌症试验支持部门合作协调，并获得中央机构审查委员会以及参与机构要求的当地机构审查委员会的批准，试验是根据赫尔辛基宣言的原则进行的。在每位患者接受随机分组之前，提交一份血液样本进行ZAP70基因启动子区（编码 zeta 链相关蛋白激酶 70 [ZAP70]）启动子区域的甲基化检测。未甲基化的ZAP70与ZAP70 的表达相关，这一发现表明预后不良。大约 76% 的表达 ZAP70 的 CLL 细胞还含有未突变的 IgVH（免疫球蛋白可变重链）基因，这是预后不良的另一个预测因素。CLL 细胞中 IgVH 基因的测序在该试验中没有常规进行。以下 CLL 危险因素用于分层：ZAP70中心测试中的甲基化状态（未甲基化 [<20%] 与甲基化 [≥20%]），根据修改后的 Rai 阶段（中间与高），和关于 del(17p13.1) 或 del 的状态的风险类别（11q22.3）关于本地 FISH 分析（不存在与存在）。患者以 1:1:1 的比例随机分配接受苯达莫司汀加利妥昔单抗、依鲁替尼（Ibrutinib）或依鲁替尼加利妥昔单抗。使用动态随机化方法，根据 CLL 的危险因素进行分层。治疗以 28 天为周期进行。苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗包括六个周期的苯达莫司汀（在每个周期的第 1 天和第 2 天以每平方米体表面积 90 毫克的剂量给药）加利妥昔单抗（以每平方米 375 毫克的剂量给药）在第 1 个周期的第 1 天前一天，然后在第 2 个周期到第 6 个周期的第 1 天以每平方米 500 毫克的剂量给药）。

　　根据研究者的判断，苯达莫司汀的第 1 周期剂量可以是每平方米 70 毫克。依鲁替尼以每天 420 毫克的剂量给药，直到患者出现不可接受的毒性作用或疾病进展。依鲁替尼-加利妥昔单抗治疗由依鲁替尼（如前所述给药，并在它们一起给药的日子里在利妥昔单抗之前给药）加利妥昔单抗（以每周 375 毫克/平方米的剂量给药，持续 4 周，从第 2 周期的第 1 天开始，然后在周期 3 到 6 的第 1 天）。苯达莫司汀加利妥昔单抗组中出现疾病进展的患者可以在进展后 1 年内交叉接受依鲁替尼治疗。有关治疗的详细信息，包括剂量延迟和修改的说明，请参见本指南的方法部分。

　　主要终点是无进展生存期，其定义为从随机化日期到记录疾病进展（如 IWCLL 标准定义）或任何原因死亡的最早日期的时间。在最后一次评估的日期截尾来自存活且未出现疾病进展的患者的数据。来自方案中未指定的 CLL 治疗开始或撤回进一步随访同意书的患者的数据也在最后一次评估之日被删失。

　　次要终点是总生存期。通过计算机断层扫描 (CT) 和体格检查对反应和完全反应进行评估。在第 9 周期使用标准的基于流动的测定法对骨髓中的微小残留病进行了集中评估，该测定法能够检测 10000 个细胞中的 1 个肿瘤细胞。还进行了不良事件分析。对于相关分析，患者在治疗前接受了老年评估和中心实验室研究。老年评估包括分析日常生活活动的得分（得分范围为 0 到 14 分，得分越高表示表现越好）和共存疾病的数量。对于依鲁替尼与苯达莫司汀加利妥昔单抗的比较，我们估计 332 名患者的样本（预计发生 159 次事件）将为试验提供 90% 的功效来检测疾病进展或死亡的风险比为 0.586（对应于估计的苯达莫司汀加利妥昔单抗组 2 年无进展生存率为 61%，依鲁替尼组为 75%），对数秩检验的单侧显着性水平为 0.025。

　　相同的假设、样本和功效计算适用于依鲁替尼加利妥昔单抗与苯达莫司汀加利妥昔单抗的比较。如果依鲁替尼和依鲁替尼加利妥昔单抗均优于苯达莫司汀加利妥昔单抗，那么依鲁替尼加利妥昔单抗将与依鲁替尼进行比较。对于依鲁替尼加利妥昔单抗与依鲁替尼的比较，我们估计 332 名患者的样本，预计发生 119 次事件，将为试验提供 90% 的功效来检测 0.57 的风险比（对应于 2 年无进展生存率为 75% 的患者的估计百分比）依鲁替尼和 85% 的依鲁替尼加利妥昔单抗），单侧显着性水平为 0.05，通过对数秩检验。因此，计划的总样本为 498 名可以评估的患者，或每组 166 名患者。

　　为了比较依鲁替尼和依鲁替尼加利妥昔单抗与苯达莫司汀加利妥昔单抗，计划进行三项中期疗效和无效性分析。为了比较依鲁替尼加利妥昔单抗与依鲁替尼，计划进行两项中期疗效和无效性分析。2018 年 5 月，联盟数据和安全监测委员会决定根据方案指定的第二次中期分析的结果发布这些数据，该分析用于比较两种含依鲁替尼的方案与苯达莫司汀加利妥昔单抗和方案-指定用于比较依鲁替尼加利妥昔单抗与依鲁替尼的第一次中期分析。

　　根据协议，无进展生存期的主要分析包括所有接受随机化的患者，除了那些在随机化后被确定不符合筛选资格标准的患者。主要分析的 P 值是片面的。次要分析包括所有接受随机分组的患者，无论是否符合资格。所有次要分析的 P 值都是双向的。还进行了预先指定的探索性亚组分析。所有分析均由 Alliance Statistics and Data Center 使用 SAS 软件 9.4 版进行。截至 2018 年 10 月 4 日，此分析的数据已被锁定。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。