癌肉瘤是一种致命的妇科恶性肿瘤,几乎没有有效的治疗选择。新疗法的研究因其稀有性而困难重重。本研究的目的是确定来那替尼(Neratinib)治疗 HER2 扩增型癌肉瘤的疗效。
方法
使用具有 HER2/neu 差异表达的七种原代癌肉瘤细胞系在体外确定了来那替尼治疗 HER2 扩增型癌肉瘤的疗效。通过流式细胞术评估关于IC50、细胞周期分布和细胞信号传导变化的数据。在治疗携带 HER2 扩增癌肉瘤异种移植物的小鼠中确定了来那替尼的疗效。
结果
七个 (28.5%) 癌肉瘤细胞系中有两个被 HER2/neu 扩增。HER2/neu 扩增细胞系 SARARK6 和 SARARK9 对来那替尼的敏感性显着高于五种非 HER2/neu 扩增癌肉瘤细胞系(平均值±SEM IC50:0.014μM±0.004 vs. 0.164μM±0.019p=0.0003)。来那替尼治疗导致细胞周期的 G0/G1 期显着增加,阻止 HER2/neu 的自磷酸化和 S6 的激活。在携带 HER2 扩增的癌肉瘤异种移植物的小鼠中,来那替尼抑制肿瘤生长 (p=0.012) 并延长生存期 (p=0.0039)。
结论
来那替尼(Neratinib)在体外抑制 HER2 扩增的癌肉瘤增殖、信号传导、细胞周期进程和肿瘤生长。来那替尼抑制 HER2/neu 扩增的异种移植物生长并提高总体存活率。临床试验是有必要的。
癌肉瘤是一种罕见且侵袭性强的妇科恶性肿瘤,占所有妇科癌症的不到 5%。癌肉瘤可发生于卵巢、子宫颈或子宫。先前发布的来自 SEER 数据库的数据表明,经年龄调整的子宫癌肉瘤发展率为 0.6/100,000,卵巢为 0.19/100,000。尽管进行了积极的手术和辅助治疗,但早期(I/II 期)子宫癌肉瘤的 5 年生存率约为 60%,晚期疾病为 9-22%。同样,卵巢癌肉瘤占所有新诊断的卵巢癌的不到 4%,其预后明显低于上皮性卵巢癌。癌肉瘤的标准治疗是积极的手术减瘤,然后是有或没有放疗的化疗。这些肿瘤的罕见性使得确定最佳辅助治疗变得困难,并且完成大型前瞻性随机试验仍然具有挑战性。因此,为了更好地了解该疾病的生物学、其发育起源以及常见的遗传改变和激活的分子途径,已经做出了相当大的努力,以期改善治疗并最终提高生存率。
本文的目的是描述来那替尼(Neratinib)(一种 ErbB1 和 HER2/neu 的口服小酪氨酸激酶抑制剂)对 HER2/neu 扩增的癌肉瘤增殖、分子驱动通路激活和体外细胞周期分布的影响及其在体外的疗效。在小鼠模型中处理 HER2 扩增的异种移植物。
此处提供的临床前数据首次表明,来那替尼(Neratinib)可能是 HER2 扩增型癌肉瘤的有效治疗方法。这些数据与从乳腺癌临床试验中获得的知识相结合,使来那替尼成为治疗 HER2 扩增癌肉瘤的有吸引力的潜在治疗方法,应在临床试验中进行探索。微信扫描下方二维码了解更多:
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