RUVBL1 和 RUVBL2 是高度保守的 ATP 酶，属于 AAA+（与各种细胞活动相关的 ATP 酶）超家族，参与各种复合物和细胞过程，其中一些与肿瘤发生密切相关。这些蛋白质与 DNA 损伤信号传导和修复、染色质重塑、端粒酶活性以及调节原癌基因（如 c-Myc 和 β-catenin）的转录活性有关。此外，发现这两种蛋白质在几种不同类型的癌症中过度表达，例如乳腺癌、肺癌、肾癌、膀胱癌和白血病。鉴于其在致癌作用中的各种作用和强烈参与，RUVBL 蛋白被认为是发现和开发治疗性癌症药物的新靶点。
这里，我们描述了多吉美索拉非尼作为人类 RUVBL2 ATPase 活性的新型抑制剂的鉴定。酶动力学和表面等离子体共振实验表明，索拉非尼是蛋白质 ATP 酶活性的弱混合非竞争性抑制剂。尺寸排阻色谱和小角 X 射线散射数据表明，索拉非尼与 RUVBL2 的相互作用不会对蛋白质的溶液构象产生显着影响；然而，数据表明索拉非尼对 RUVBL2 活性的影响是由蛋白质中的插入结构域介导的。索拉非尼还抑制 RUVBL1/2 复合物的 ATP 酶活性。因此，我们建议将索拉非尼进一步优化为 RUVBL 蛋白的有效抑制剂。
酶动力学和表面等离子体共振实验表明，多吉美索拉非尼是蛋白质 ATP 酶活性的弱混合非竞争性抑制剂。尺寸排阻色谱和小角 X 射线散射数据表明，索拉非尼与 RUVBL2 的相互作用不会对蛋白质的溶液构象产生显着影响；
然而，数据表明多吉美索拉非尼对 RUVBL2 活性的影响是由蛋白质中的插入结构域介导的。索拉非尼还抑制 RUVBL1/2 复合物的 ATP 酶活性。因此，我们建议将索拉非尼进一步优化为 RUVBL 蛋白的有效抑制剂。酶动力学和表面等离子体共振实验表明，索拉非尼是蛋白质 ATP 酶活性的弱混合非竞争性抑制剂。尺寸排阻色谱和小角 X 射线散射数据表明，索拉非尼与 RUVBL2 的相互作用不会对蛋白质的溶液构象产生显着影响；
索拉非尼对 RUVBL2 ATPase 的抑制被确定为混合非竞争性表明索拉非尼可能不直接与 ATPase 口袋结合，但可能通过与不同基序的相互作用导致构象变化，这可能影响，例如，ATP 与 RUVBL2 的结合或 ADP 的释放。对 RUVBL2ΔDII 进行的进一步实验证实，截断插入域的 RUVBL2 的 ATPase 活性不受索拉非尼的抑制；因此，导致我们提出索拉非尼的作用机制是通过其与 DII 的相互作用介导的，或者 DII 的灵活性导致 RUVBL2 填充索拉非尼可以结合的某些构象。最近，有人提出 RUVBL2 N 端片段可能作为核苷酸结合位点的盖子，ATP 的结合可以诱导 N 端片段募集 DII。从这个意义上说，索拉非尼与 DII 的结合会影响 DII 的动力学，从而影响 RUVBL2 核苷酸交换率。
多吉美索拉非尼是FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌的口服药物，其对其他肿瘤类型如乳腺癌、肺癌和结肠癌的作用已有报道。它是一种多激酶抑制剂，靶向 Raf 丝氨酸/苏氨酸激酶（Raf-1、WT BRAF 和致癌 BRAF V600E）和受体酪氨酸激酶（VEGFR 1-3 和 PDGFR），这解释了其通过各种不同肿瘤类型的广泛活性抗增殖、抗血管生成和促凋亡等作用机制。索拉非尼与 Raf-1、WT BRAF 和 BRAF V600E 的 X 射线晶体结构已发表，表明索拉非尼是一种变构抑制剂，可与 Raf 激酶的激活片段 Asp-Phe-Gly (DFG) 结合。微信扫描下方二维码了解更多：
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